XERMELO 250 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xermelo 250 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene etiprato de telotristat equivalente a 250 mg de telotristat de etilo.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido contiene 168 mg de lactosa (anhidra).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos recubiertos con película son de color blanco a blanquecino, de forma oval (aproximadamente 17 mm de largo y 7,5 mm de ancho) y con la inscripción “T-E” en una cara y “250” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Xermelo está indicado para el tratamiento de la diarrea del síndrome carcinoide en combinación con análogos de la somatostatina (ASS) en adultos no controlados adecuadamente con el tratamiento con ASS.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 250 mg tres veces al día.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza habitualmente tras 12 semanas de tratamiento.

Se recomienda reevaluar el beneficio del tratamiento continuado si el paciente no responde durante este periodo de tiempo.

Debido a la alta variabilidad entre sujetos observada, no se puede excluir la acumulación en un subgrupo de pacientes con síndrome carcinoide. Por tanto, no se recomienda administrar dosis más altas (ver sección 5.2).

Dosis olvidadas

Si un paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis en la siguiente hora programada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No hay recomendaciones disponibles de dosis específicas para pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia re­nal.

Se debe tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay recomendaciones disponibles de dosis específicas para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

No se recomienda el uso de telotristat en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal terminal que precisan diálisis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh A), puede ser necesario reducir la dosis a 250 mg dos veces al día en función de la tolerabilidad. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh B), puede ser necesario reducir la dosis a 250 mg una vez al día en función de la tolerabilidad. No se recomienda el uso de telotristat en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child Pugh C) ya que no hay datos disponibles al respecto (véase sección 5.2).

Población pediátrica

El uso de telotristat en la población pediátrica para la indicación del síndrome carcinoide no es adecuado.

Forma de administración

Vía oral

Xermelo se debe tomar con alimentos (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas en estudios clínicos (ver sección 4.8). Se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas antes y durante el tratamiento con telotristat si está clínicamente indicado. En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar continuamente por la posible aparición de acontecimientos adversos y un empeoramiento de la función hepática.

Se deben analizar las enzimas hepáticas en pacientes que desarrollen síntomas indicativos de disfunción hepática y, de sospecharse daño hepático, se debe interrumpir el tratamiento con telotristat, que no se reanudará salvo que el daño hepático se pueda explicar por otra causa.

Estreñimiento

Telotristat reduce la frecuencia de deposiciones. Se ha notificado estreñimiento en pacientes tratados con una dosis mayor (500 mg). Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de estreñimiento en los pacientes. Si se desarrolla estreñimiento, se debe reevaluar el uso de telotristat y otros tratamientos concomitantes que afectan las deposiciones.

Trastornos depresivos

En ensayos clínicos se ha notificado depresión, estado de ánimo deprimido o pérdida de interés, en algunos pacientes tratados con telotristat o placebo. No se ha establecido una relación causal entre trastornos depresivos y telotristat. Se debe aconsejar a los pacientes que comuniquen cualquier síntoma de depresión, estado de ánimo depresivo y pérdida de interés a sus médicos.

Intolerancia a la lactosa

Xermelo contiene lactosa anhidra como excipiente. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre Xermelo

Octreotida de acción corta

La administración concomitante de octreotida de acción corta con Xermelo reduce significativamente la exposición sistémica de telotristat de etilo y del metabolito activo telotristat (ver sección 5.2). Octreotida de acción corta debe administrarse al menos 30 minutos después de la administración de Xermelo si es necesaria la administración de octreotida de acción corta en combinación con Xermelo.

Inhibidores de la carboxilesterasa (CES)

Loperamida produjo un descenso < 30% en la formación de telotristat (metabolito activo) in vitro (ver sección 5.2). En ensayos clínicos de fase 3, telotristat se combinó habitualmente con loperamida, sin evidencia de problemas de seguridad.

Efecto de Xermelo sobre otros medicamentos

Sustratos de CYP2B6

Telotristat fue inductor de CYP2B6 in vitro (ver sección 5.2). El uso concomitante de Xermelo puede disminuir la eficacia de medicamentos que son sustratos de CYP2B6 (p. ej., ácido valproico, bupropión, sertralina) al disminuir su exposición sistémica. Se recomienda monitorizar que la eficacia no sea subóptima.

Sustratos de CYP3A4

El uso concomitante de Xermelo puede disminuir la eficacia de medicamentos que son sustratos de CYP3A4 (p. ej., midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatina, etinilestradiol, amlodipino, ciclosporina, etc.) al disminuir su exposición sistémica (ver sección 5.2). Se recomienda monitorizar que la eficacia no sea subóptima.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con telotristat.

Embarazo

No existen datos relativos al uso de telotristat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de Xermelo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo.

Lactancia

Se desconoce si telotristat de etilo o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Las pacientes no deben dar lactancia materna durante el tratamiento con telotristat.

Fertilidad

No se han realizado estudios de telotristat de los efectos sobre la fertilidad humana. Telotristat no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en estudios en animales (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Telotristat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se puede producir cansancio después de la administración de telotristat (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con telotristat fueron dolor abdominal (26 %), aumento de gamma-glutamil transferasa (11 %) y cansancio (10 %) que, en general, fueron de intensidad leve a moderada. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia que provocó la interrupción de telotristat fue dolor abdominal en el 7,1 % de los pacientes (5/70).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en un conjunto de datos de seguridad agrupados de 70 pacientes con síndrome carcinoide tratados con 250 mg de telotristat de etilo tres veces al día en combinación con tratamiento con ASS en ensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA de acuerdo con el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos

a Dolor abdominal (incluido dolor abdominal superior e inferior)

b Aumento de gamma-glutamil transferasa (incluidos los términos preferentes aumento de gamma- glutamil transferasa, gamma-glutamil transferasa y prueba funcional hepática anómalas / aumento de enzimas hepáticas de las que gamma-glutamil transferasa estaba aumentada).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Se han notificado elevaciones de ALT > 3 × límite superior del valor normal (LSN) o ALP > 2 LSN en pacientes tratados con telotristat, en su mayoría producidos con una dosis más alta (500 mg). No se han asociado a elevaciones concomitantes de bilirrubina total en suero. Los aumentos fueron en gran medida reversibles con la interrupción o reducción de la dosis o se recuperaron manteniendo el tratamiento con la misma dosis. Para el manejo clínico de las enzimas hepáticas elevadas, ver sección 4.4.

Trastornos gastrointestinales

El acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia en pacientes tratados con 250 mg de telotristat de etilo tres veces al día fue el dolor abdominal (25,7 %; 18/70) frente a placebo (19,7 %; 14/71). Se notificó distensión abdominal en el 7,1 % de los pacientes (5/70) tratados con 250 mg de telotristat de etilo tres veces al día frente al 4,2 % en el grupo placebo (3/71). Se observó flatulencia en el 5,7 % de los pacientes (4/70) y en el 1,4 % (1/71) de los grupos de 250 mg de telotristat de etilo y placebo, respectivamente. En su mayoría, fueron leves o moderados y no limitaron el tratamiento del estudio.

Se notificó estreñimiento en el 5,7 % de los pacientes (4/70) del grupo de 250 mg de telotristat de etilo y en el 4,2 % de los pacientes (3/71) del grupo de placebo. Se observó estreñimiento grave en tres pacientes tratados con una dosis mayor (500 mg) en la población de seguridad global (239 pacientes).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación, incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

La experiencia clínica con la sobredosis de telotristat en seres humanos es limitada. Se han notificado trastornos gastrointestinales, como náuseas, diarrea, dolor abdominal y vómitos en sujetos sanos que recibieron una dosis única de 1500 mg en un estudio de fase 1.

Tratamiento de la sobredosis

El tratamiento de una sobredosis será sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo: Varios productos para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC: A16AX15

Mecanismo de acción

El profármaco (telotristat de etilo) y su metabolito activo (telotristat) son inhibidores de las L- triptófano hidroxilasas (TPH1 y TPH2, los pasos limitantes de la velocidad en la biosíntesis de serotonina). La serotonina tiene un papel fundamental en la regulación de diversos procesos fisiológicos mayores, como secreción, motilidad, inflamación y sensibilidad del tubo digestivo, con una hipersecreción en pacientes con síndrome carcinoide. Telotristat reduce la producción de serotonina por inhibición de la TPH1 periférica y, por tanto, alivia los síntomas asociados al síndrome carcinoide.

Efectos farmacodinámicos

En estudios de fase 1, la administración de telotristat de etilo en sujetos sanos (intervalo de dosis: 100 mg una vez al día a 500 mg tres veces al día) produjo reducciones estadísticamente significativas desde el momento basal de serotonina en sangre y de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24 horas comparado con placebo.

En pacientes con síndrome carcinoide, telotristat produjo reducciones de 5-HIAA en orina (ver Tabla 3 sobre TELESTAR y la información facilitada de TELECAST). Se observaron reducciones estadísticamente significativas en 5-HIAA en orina con 250 mg de telotristat de etilo tres veces al día comparado con placebo en ambos estudios de fase 3.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de telotristat para el tratamiento del síndrome carcinoide en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos que recibían tratamiento con ASS se establecieron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase 3, de 12 semanas en pacientes adultos, que incluyó una extensión abierta de 36 semanas durante la que los pacientes se trataron con telotristat (estudio TELESTAR).

Se evaluó la eficacia en un total de 135 pacientes. La media de edad fue de 64 años (intervalo de 37 a 88 años), el 52 % eran hombres y el 90 % de raza blanca. Todos los pacientes tenían tumores neuroendocrinos metastásicos bien diferenciados y síndrome carcinoide. Seguían tratamiento con ASS y tenían ≥ 4 deposiciones diarias.

El estudio incluyó un periodo de tratamiento doble ciego (TDC) de 12 semanas, en el que los pacientes recibieron inicialmente placebo (n = 45), 250 mg de telotristat de etilo (n = 45) o una dosis mayor (500 mg de telotristat de etilo; n = 45) tres veces al día. Durante el estudio, se permitió a los pacientes utilizar medicación de rescate (tratamiento con ASS de acción corta) y antidiarreicos para aliviar los síntomas, pero se requirió a los pacientes que siguieran el tratamiento con ASS de acción prolongada en dosis estables durante el periodo de TDC. Xermelo se tomó 15 minutos antes o 1 hora después de ingerir alimentos.

Tabla 2: Respuesta de las deposiciones (estudio TELESTAR)

Cuando se observa el efecto pleno de telotristat (durante las últimas 6 semanas del periodo de TDC), el porcentaje de respondedores con una reducción del número de deposiciones de al menos el 30 % fue del 51 % (23/45) en el grupo de 250 mg frente al 22 % (10/45) en el grupo de placebo (análisis post- hoc).

En el periodo de TDC de 12 semanas del estudio, las reducciones semanales promedio en la frecuencia de deposiciones con telotristat ya se observaron a las 3 semanas y las reducciones máximas se produjeron durante las últimas 6 semanas del periodo de TDC, comparado con placebo (consúltese la Figura 1).

Figura 1: Cambio medio desde el momento basal en las deposiciones por semana de estudio durante el periodo de tratamiento doble ciego, población por intención de tratar

El porcentaje de pacientes que notificaron reducciones desde el momento basal en la frecuencia de las deposiciones diarias (promedio tras 12 semanas) fueron:

• Pacientes con una reducción media de al menos 1 deposición por día: 66,7% (con 250 mg de telotristat de etilo) y 31,1% (con placebo)
• Pacientes con una reducción media de al menos 1,5 deposiciones por día: 46,7% (con250 mg de telotristat de etilo) y 20,0% (con placebo)
• Pacientes con una reducción media de al menos 2 deposiciones por día: 33,3% (con 250 mg de telotristat de etilo) y 4,4% (con placebo)

Tabla 3: Excreción de 5-HIAA en orina en el momento basal y en la semana 12 (estudioTELESTAR)

No existieron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para las variables de rubefacción y dolor abdominal.

En un análisis post-hoc se observó que el número promedio de inyecciones de ASS de acción corta utilizadas para el tratamiento de rescate durante el periodo de TDC de 12 semanas fue de 0,3 y 0,7 en los grupos de 250 mg de telotristat de etilo y de placebo, respectivamente.

Se realizó un subestudio preespecificado de entrevista de salida de pacientes para evaluar la importancia y la significación clínica de las mejorías de los síntomas en 35 pacientes. Se formularon preguntas a participantes enmascarados para caracterizar mejor el grado de cambio experimentado durante el ensayo. Doce pacientes estaban “muy satisfechos” y todos estaban tomando telotristat. Los porcentajes de pacientes que estaban “muy satisfechos” fueron 0/9 (0 %) con placebo, 5/9 (56 %) con 250 mg de telotristat de etilo tres veces al día y 7/15 (47 %) con una dosis mayor de telotristat de etilo.

En general, 18 pacientes (13,2 %) interrumpieron prematuramente el estudio durante el periodo de TDC, siete pacientes del grupo placebo, tres del grupo de 250 mg de telotristat de etilo y ocho del grupo de dosis mayor. Al finalizar el periodo de TDC de 12 semanas, 115 pacientes (85,2 %) entraron en el periodo de extensión abierta de 36 semanas, en la que todos se ajustaron para recibir una dosis mayor de telotristat de etilo (500 mg) tres veces al día. Después, los pacientes entraron en un estudio de extensión (TELEPATH) para evaluar la seguridad a largo plazo de telotristat. En este estudio, la duración máxima de exposición fue de más de 5 años.

En un estudio de fase 3 de diseño similar (TELECAST), se evaluó la eficacia en un total de 76 pacientes. La media de edad fue de 63 años (intervalo 35 a 84 años), el 55 % eran hombres y el 97 %, de raza blanca.

Todos los pacientes tenían un tumor neuroendocrino metastásico bien diferenciado con síndrome carcinoide. La mayoría de pacientes (92,1 %) tenía menos de cuatro deposiciones al día y todos, excepto nueve, se trataban con ASS.

La variable primaria fue el cambio porcentual desde el momento basal en 5-HIAA en orina en la semana 12. La excreción media de 5-HIAA en orina en el momento basal fue de 69,1 mg/24 horas en el grupo de 250 mg (n = 17) y 84,8 mg/24 horas en el grupo de placebo (n = 22). El cambio porcentual desde el momento basal en la excreción de 5-HIAA en orina en la semana 12 fue de +97,7 % en el grupo de placebo frente a –33,2 % en el grupo de 250 mg.

El número medio de deposiciones diarias en el momento basal fue de 2,2 y 2,5, respectivamente en los grupos de placebo (n = 25) y de 250 mg (n = 25). El cambio desde el momento basal en las deposiciones diarias promediadas durante 12 semanas fue de +0,1 y –0,5 en los grupos de placebo y 250 mg, respectivamente. Con la dosis de 250 mg de telotristat de etilo se demostró que la consistencia de las heces, medido por la Bristol Stool Form Scale, mejoró comparado con placebo. Se observó una respuesta duradera (definida en la Tabla 2) en el 40 % de los pacientes (10/25) del grupo de 250 mg de telotristat frente al 0% en el grupo de placebo (0/26) (p = 0,001).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos con telotristat en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento del síndrome carcinoide (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de telotristat de etilo y su metabolito activo se ha caracterizado en voluntarios sanos y pacientes con síndrome carcinoide.

Absorción

Después de la administración oral a voluntarios sanos, telotristat de etilo se absorbió rápidamente y se convirtió casi completamente a su metabolito activo. Se alcanzaron niveles plasmáticos máximos de telotristat de etilo en 0,53 a 2,00 horas y los del metabolito activo en 1,50 a 3,00 horas después de la administración o­ral.

Tras la administración de una dosis única de 500 mg de telotristat de etilo (el doble de la dosis recomendada) en sujetos sanos en condiciones de ayuno, la Cmax media y la AUC0-inf fueron de 4,4 ng/ml y 6,23 ng•hr/ml respectivamente para telotristat de etilo. La media de Cmax y AUC0-inf fueron de 610 ng/ml y 2320 ng•hr/ml respectivamente para telotristat.

En pacientes con síndrome carcinoide en tratamiento con ASS de acción prolongada, se produjo también una rápida conversión de telotristat de etilo a su metabolito activo. Se observó una alta variabilidad (% CV, intervalo del 18 % al 99 %) en los parámetros de telotristat de etilo y su metabolito activo en la PK global. Los parámetros PK medios de telotristat de etilo y el metabolito activo parecieron inalterados entre las semanas 24 y 48, lo que sugiere que las condiciones en estado estacionario se alcanzaron en o antes de la semana 24.

Efecto de los alimentos

En un estudio de los efectos de los alimentos, la administración de 500 mg de telotristat de etilo con una comida rica en grasas dio lugar a una mayor exposición al compuesto original (Cmax, AUC0-tult y AUC0-∞ un 112 %, 272% y 264 % mayores, respectivamente, comparado con el estado en ayunas) y su metabolito activo (Cmax, AUC0-tult y AUC0-∞, un 47 %, 32 % y 33 % mayor, respectivamente, comparado con el estado en ayunas).

Distribución

Telotristat de etilo y su metabolito activo se unen > 99 % a proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformación

Después la administración oral, telotristat de etilo se hidroliza por carboxilesterasas a su metabolito activo y principal. El único metabolito de telotristat (metabolito activo) que representa consistentemente > 10 % del material relacionado con el fármaco total en plasma fue su metabolito desaminado descarboxilado oxidativo, LP-951757. La exposición sistémica a LP-951757 fue de alrededor del 35 % de la exposición sistémica de telotristat (metabolito activo) en el estudio de equilibrio de masas. LP-951757 fue farmacológicamente inactivo a la TPH1 in vitro.

Interacciones

Citocromos

CYP2B6

Telotristat (metabolito activo) in vitro provocó un aumento dependiente de la concentración en los niveles de RNAm de CYP2B6 (aumento > 2 veces y >20% del control positivo, con un efecto máximo observado similar al control positivo) lo que sugiere una posible inducción de CYP2B6 (ver sección 4.5).

CYP3A4

Telotristat de etilo y su metabolito activo no demostraron ser inductores de CYP3A4 en concentraciones sistémicamente relevantes, en base a los resultados in vitro. El potencial de telotristat de etilo como inductor de CYP3A4 no se evaluó a concentraciones esperables a nivel intestinal, debido a su baja solubilidad in vitro.

In vitro, telotristat de etilo inhibió CYP3A4, que sugiere una potencial interacción con sustratos de CYP3A4.

En un estudio de interacciones medicamentosas clínicas in vivo con midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4), después de la administración de dosis múltiples de telotristat de etilo, la exposición sistémica a midazolam concomitante disminuyó significativamente (ver sección 4.5). Cuando se coadministraron 3 mg de midazolam por vía oral después de un tratamiento de 5 días con 500 mg de telotristat de etilo tres veces al día (dos veces la posología recomendada), la Cmax y el AUC0-inf medios de midazolam disminuyeron un 25 % y un 48 %, respectivamente, comparado con la administración de midazolam en monoterapia. La Cmax y el AUC0-inf medios del metabolito activo, 1’- hidroximidazolam, también disminuyeron un 34 % y un 48 %, respectivamente.

Otros CYP

De acuerdo a los resultados in vitro, no se espera ninguna interacción clínicamente relevante con otros citocromos P450.

Carboxilesterasas

In vitro, la loperamida (inhibidor de CES2) tuvo un efecto moderado sobre el metabolismo de telotristat de etilo, al reducir la formación de telotristat < 30 % (ver sección 4.5).

In vitro, telotristat de etilo inhibió CES2, con una CI50 de aproximadamente 6,4 μM.

Transportadores

Glicoproteína-P (gp-P) y proteína 2 de múltiple resistencia a fármacos (MRP-2)

In vitro, telotristat de etilo inhibió la gp-P, pero su metabolito activo no lo hizo a concentraciones clínicamente relevantes.

Telotristat de etilo inhibió el transporte mediado por la MRP-2 (inhibición del 98 %).

En un estudio clínico específico de interacciones medicamentosas, la Cmax y el AUC de fexofenadina (un sustrato de gp-P y MRP-2) aumentaron un 16 % cuando una dosis única de 180 mg de fexofenadina se coadministró por vía oral con una dosis de telotristat de etilo de 500 mg tres veces al día (dos veces la dosis recomendada) durante 5 días. En base al pequeño aumento observado, las interacciones clínicamente significativas con sustratos de gp-P y MRP-2 son improbables.

Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

In vitro, telotristat de etilo inhibió la BCRP (IC50 = 20 µM), pero su metabolito activo telotristat no mostró ninguna inhibición significante de la actividad de la BCRP (IC50 > 30 µM)

La potencial interacción medicamentosa in vivo por inhibición de la BCRP se considera baja.

Otros transportadores

De acuerdo a los resultados in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con otros transportadores.

Octreotida de acción corta

En un estudio para examinar el efecto de octreotida de acción corta (tres dosis de 200 microgramos administradas en intervalos de 8 horas) sobre la farmacocinética de la dosis única de Xermelo en voluntarios sanos normales, se observó un descenso del 83 % y 81 % en la Cmax y el AUC de telotristat de etilo y telotristat, respectivamente (ver sección 4.5). No se observaron reducciones de las exposiciones en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de 12 semanas en pacientes adultos con síndrome carcinoide en tratamiento con ASS de acción prolongada.

Relación farmacocinética / farmacodinamia

Reductores de ácido

El uso concomitante de etiprato de telotristat (Xermelo, la sal de hipurato de telotristat de etilo) con reductores de ácido (omeprazol y famotidina) mostró un aumento del AUC de telotristat de etilo de 2–3 veces, mientras que el AUC del metabolito activo (telotristat) permaneció sin cambios. Dado que telotristat de etilo se convierte rápidamente en su metabolito activo, que es > 25 veces más activo que telotristat de etilo, no se requieren ajustes de dosis cuando se usa Xermelo con reductores de ácido.

Eliminación

Después de una dosis única oral de 500 mg de 14C-telotristat de etilo, se recuperó aproximadamente el 93 % de la dosis. La mayoría se eliminó en las heces y menos del 1 % en la orina.

La semivida aparente de telotristat de etilo en voluntarios sanos normales después de una dosis única oral de 500 mg de 14C-telotristat de etilo fue de aproximadamente 0,6 horas y la de su metabolito activo, de 5 horas. Después de la administración de 500 mg tres veces al día, la semivida terminal aparente fue de aproximadamente 11 horas.

Linealidad/no linealidad

En pacientes tratados con 250 mg tres veces al día, se observó una ligera acumulación de los niveles de telotristat, con un índice mediano de acumulación basado en el AUC0–4h de 1,55 (mínimo 0,25; máximo 5,00; n = 11; semana 12), con una alta variabilidad entre sujetos (% CV = 72 %). En pacientes tratados con 500 mg tres veces al día (dos veces la dosis recomendada), se observó un índice mediano de acumulación basado en el AUC0–4h de 1,095 (mínimo 0,274; máximo 11,46; n = 16; semana 24), con una alta variabilidad entre sujetos (% CV = 141,8 %).

Debido a la alta variabilidad entre sujetos observada, no se puede excluir la acumulación en un subgrupo de pacientes con síndrome carcinoide.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado de forma concluyente la influencia de la edad en la farmacocinética de telotristat de etilo y su metabolito activo. No se han realizado estudios específicos en la población de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se ha evaluado de forma concluyente la influencia de la insuficiencia renal en la farmacocinética de telotristat de etilo y su metabolito activo. No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia re­nal.

No se espera que la insuficiencia renal afecte el aclaramiento del compuesto original o su metabolito activo porque telotristat de etilo tiene una baja eliminación renal después de la administración oral (menos del 1 % de la dosis recuperada en la orina).

Se debe tratar con precaución a los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada.

No se recomienda el uso de telotristat en pacientes con enfermedad renal terminal en base a los limitados datos disponibles.

Telotristat no se estudió en pacientes con enfermedad renal terminal que precisan diálisis.

Insuficiencia hepática

En un estudio de insuficiencia hepática realizado con una dosis única de 500 mg, las exposiciones al compuesto original y su metabolito activo (basado en el AUC0-tult) fueron mayores en pacientes con insuficiencia hepática leve (2,3 y 2,4 veces, respectivamente) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada (3,2 y 3,5 veces, respectivamente) comparado con sujetos sanos. La administración de una dosis única de 500 mg se toleró bien. No se recomienda el uso de telotristat en pacientes con insuficiencia hepática grave debido a que no se dispone de datos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y desarrollo.

En ratas, se observó un descenso de serotonina (5-HT) en el cerebro con dosis ≥ 1000 mg/kg/día de etiprato de telotristat por vía oral. Los niveles de 5-HIAA en el cerebro no cambiaron con todas las dosis de telotristat de etilo examinadas. Es aproximadamente 14 veces la exposición humana (AUC total) con la dosis máxima recomendada humana (DMRH) de 750 mg/día para el metabolito activo LP-778902.

En un estudio con dosis repetidas de 26 semanas en ratas, se determinó el nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) de 50 mg/kg/día. Es aproximadamente 0,4 veces la exposición humana (AUC total) con una DMRH de 750 mg/día para el metabolito activo LP-778902. Con dosis de 200 y 500 mg/kg/día, se observó degeneración/ne­crosis en las partes no glandulares o glandulares del estómago o un aumento de gotas de proteínas en las partes glandulares. Los cambios microscópicos en el tubo digestivo revirtieron con un periodo de recuperación de 4 semanas. Se desconoce la importancia de estos resultados gastrointestinales en seres humanos.

En perros, se observaron descensos de los niveles cerebrales de 5-HT y 5-HIAA con dosis de 200 mg/kg/día y 30 mg/kg/día de etiprato de telotristat por vía oral, respectivamente. Es aproximadamente 21 veces la exposición humana (AUC total) con una DMRH de 750 mg/día para el metabolito activo LP-778902. No se observó un descenso de los niveles de 5-HT y 5-HIAA en el cerebro después de la aplicación intravenosa del metabolito activo. Se desconoce la importancia clínica del descenso de 5-HIAA en el cerebro, con o sin un descenso concomitante de 5-HT.

En un estudio con dosis repetidas de 39 semanas en perros, se determinó el NOAEL de 300 mg/kg/día. Los signos clínicos se limitaron a un aumento en la frecuencia de heces líquidas con todas las dosis. Es aproximadamente 20 veces la exposición humana (AUC total) con una DMRH de 750 mg/día para el metabolito activo LP-778902.

El potencial carcinogénico de etiprato de telotristat se estudió en ratones transgénicos (26 semanas) y en ratas (104 semanas). Estos estudios confirmaron que telotristat no incrementó la incidencia de tumores tanto en especies como en sexos, a dosis correspondientes a una exposición de aproximadamente 10 a 15 veces y de 2 a 4.5 veces la exposición humana al metabolito activo a la dosis máxima recomendada humana (DMRH) en ratones y ratas, respectivamente.

En ratas, no se observaron efectos adversos en la fertilidad de machos y hembras. El desarrollo prenatal en ratas y conejos se afectó por un aumento de la mortalidad prenatal (aumento de reabsorciones tempranas y tardías), sin observarse efectos adversos en el desarrollo posnatal en ratas. El NOAEL para la toxicidad paterna/mater­na/prenatal y posnatal es de 500 mg/kg/día en ratas, que corresponde a 3–4 veces la exposición humana calculada (AUC0–24) del metabolito activo LP-778902 con la DMRH. En conejos, el NOAEL para la toxicidad materna y prenatal es de 125 mg/kg/día, que corresponde de 1,5 a 4 veces la exposición humana calculada (AUC0–24) del metabolito activo LP-778902 con la DMRH.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido del comprimido

Lactosa anhidra

Hidroxipropil­celulosa

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Cubierta pelicular

Alcohol de polivinilo (parcialmente hidrolizado) (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

48 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio-PVC/PCTFE/PVC.

Los blísteres están acondicionados en una caja de cartón.

Cajas de 90 y 180 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1224/001

EU/1/17/1224/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 septiembre 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.