ZAVICEFTA 2 G/0,5 G POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zavicefta 2 g/0,5 g polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene pentahidrato de ceftazidima equivalente a 2 g de ceftazidima y avibactam sódico equivalente a 0,5 g de avibactam.

Tras la reconstitución, 1 ml de la solución contiene 167,3 mg de ceftazidima y 41,8 mg de avibactam (ver sección 6.6).

Excipiente con efecto conocido:

Zavicefta contiene aproximadamente 146 mg de sodio por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo blanco a amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Zavicefta está indicado en adultos y pacientes pediátricos de 3 meses de edad y mayores para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver las secciones 4.4 y 5.1):

• Infección intraabdominal complicada (IIAc)
• Infección complicada del tracto urinario (ITUc), incluyendo pielonefritis
• Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV)

El tratamiento de pacientes adultos con bacteriemia asociada, o presuntamente asociada a cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Zavicefta está también indicado para el tratamiento de infecciones por microorganismos aerobios Gram-negativos en adultos y pacientes pediátricos de 3 meses de edad y mayores con opciones terapéuticas limitadas (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración

Se recomienda el uso de Zavicefta para tratar infecciones provocadas por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses de edad y mayores con opciones terapéuticas limitadas sólo tras haber consultado con un médico con experiencia adecuada en el manejo de las enfermedades infecciosas (ver sección 4.4).

Posología

Pauta posológica en adultos con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min

La Tabla 1 muestra la dosis recomendada por vía intravenosa para adultos con aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) > 50 ml/min (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Tabla1: Dosis recomendada para adultos con CrCL estimado > 50 ml/min1

1 CrCL estimado usando la fórmula Cockcroft-Gault.

2 Uso en combinación con metronidazol cuando se conozca o sospeche la presencia de patógenos anaeróbicos que puedan contribuir al proceso infeccioso.

3 Para utilizarse en combinación con un agente antibacteriano activo frente a patógenos Gram-positivos cuando éstos sean conocidos o se sospeche que puedan estar contribuyendo al proceso infeccioso.

4 La duración total mostrada puede incluir Zavicefta intravenosa seguida de una terapia oral adecuada.

5 La experiencia con el uso de Zavicefta durante más de 14 días es muy limitada.

Pauta posológica en pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,7­3 m2

La Tabla 2 muestra la dosis recomendada por vía intravenosa para pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m2 (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Tabla 2: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con CrCL estimado1 > 50 ml/min/1,73 m2

1 CrCL estimado utilizando la fórmula de cabecera de Schwartz.

2 Uso en combinación con metronidazol cuando se conozca o sospeche la presencia de patógenos anaeróbicos que puedan contribuir al proceso infeccioso.

3 Para utilizarse en combinación con un agente antibacteriano activo frente a patógenos Gram-positivos cuando estos sean conocidos por o se sospeche que puedan estar contribuyendo al proceso infeccioso.

4 La duración total del tratamiento que se muestra puede incluir Zavicefta intravenosa seguida de una terapia oral adecuada.

5 La experiencia con el uso de Zavicefta durante más de 14 días es muy limitada.

6 La experiencia con el uso de Zavicefta en pacientes pediátricos de 3 meses a < 6 meses es limitada (ver sección 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCL estimado > 50 ‑ ≤80 ml/min) (ver sección 5.2).

La Tabla 3 muestra los ajustes de la dosis recomendada en adultos con CrCL estimado ≤50 ml/min (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Pauta posológica en adultos con CrCL ≤50 ml/min

Tabla 3 Dosis recomendada para adultos con CrCL estimado1 ≤50 ml/min

La Tabla 4 y la Tabla 5 muestran los ajustes de la dosis recomendada en pacientes pediátricos con CrCL estimado ≤50 ml/min/1,73 m2 según los diferentes grupos de edad (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Pauta posológica en pacientes pediátricos ≥2 años de edad con CrCL < 50 ml/min/1,7­3 m2

Tabla 4: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con CrCL estimado1 ≤50 ml/min/1,73 m2

1 CrCL estimado utilizando la fórmula de cabecera de Schwartz.

2 Las recomendaciones de dosis se basan en modelos farmacocinéticos (ver sección 5.2).

3 Ceftazidima y avibactam se eliminan mediante hemodiálisis (ver las secciones 4.9 y 5.2). La dosificación de Zavicefta durante los días de hemodiálisis debe producirse después de la finalización de la hemodiálisis.

Pauta posológica en pacientes pediátricos < 2 años de edad con CrCL < 50 ml/min/1,7­3 m2

Tabla 5: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con CrCL estimado1 ≤50 ml/min/1,73 m2

1 Calculado utilizando la fórmula de cabecera de Schwartz.

2 Las recomendaciones de dosis se basan en modelos farmacocinéticos (ver sección 5.2).

No hay información suficiente para recomendar una pauta posológica para pacientes pediátricos < 2 años de edad con un CrCL < 16 ml/min/1,73 m2.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zavicefta en pacientes pediátricos < 3 meses. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Zavicefta se administra mediante perfusión intravenosa durante 120 minutos en un volumen de perfusión adecuado (ver sección 6.6).

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a cualquier cefalosporina.

Hipersensibilidad grave (p.ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de β-lactámico (p.ej. penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones de hipersensibilidad

Son posibles reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (ver las secciones 4.3 y 4.8). En caso de reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Zavicefta y tomar medidas de emergencia adecuadas.

Antes de comenzar el tratamiento, se debe establecer si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a ceftazidima, a otras cefalosporinas o a cualquier otro tipo de agente antibacteriano β-lactámico. Se debe tener precaución si ceftazidima/a­vibactam se administra a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad no grave a penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos.

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Con ceftazidima/a­vibactam se ha notificado diarrea asociada a Clostridioides difficile, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se debe considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o tras la administración de Zavicefta (ver sección 4.8). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Zavicefta y la administración de tratamiento específico para Clostridioides difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban el peristaltismo.

Insuficiencia renal

Ceftazidima y avibactam se eliminan por vía renal, por lo que debe reducirse la dosis de acuerdo con el grado de insuficiencia renal (ver sección 4.2). Ocasionalmente se ha notificado secuela neurológica, incluyendo temblor, mioclonia, estatus epiléptico no-convulsivo, convulsiones, encefalopatía y coma cuando no se ha reducido la dosis de ceftazidima en pacientes con insuficiencia re­nal.

En pacientes con insuficiencia renal, se aconseja controlar estrechamente el aclaramiento de creatinina estimado. En algunos pacientes, especialmente al inicio del curso de la infección, el aclaramiento de creatinina estimado a partir de creatinina sérica puede cambiar rápidamente.

Nefrotoxicidad

El tratamiento concomitante con dosis altas de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida) puede afectar negativamente a la función renal.

Seroconversión del test de antiglobulina directa (Prueba de Coombs o DAGT) y riesgo potencial de anemia hemolítica

El uso de ceftazidima/a­vibactam puede causar el desarrollo de un test de antiglobulina directo (DAGT, o test de Coombs) positivo que puede interferir con las pruebas cruzadas de sangre y/o causar anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (ver sección 4.8). Mientras la seroconversión del DAGT en pacientes tratados con Zavicefta fue muy frecuente en los estudios clínicos (el rango estimado de seroconversión a través de estudios de Fase 3 fue del 3,2% al 20,8% en pacientes con un test de Coombs negativo al inicio del estudio y en al menos una prueba de seguimiento), no hubo evidencia de hemólisis en pacientes que desarrollaron una DAGT positiva durante el tratamiento. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que tenga lugar una anemia hemolítica en asociación con tratamiento con Zavicefta. Se debe estudiar esta posibilidad en pacientes que presenten anemia durante o tras el tratamiento con Zavicefta.

Limitaciones de los datos clínicos

Los estudios clínicos de eficacia y seguridad de Zavicefta se han realizado sólo en IIAc, ITUc y NAH (incluido NAV).

Infecciones intra-abdominales complicadas en adultos

En dos estudios en pacientes con IIAc, el diagnóstico más común (aproximadamente el 42%) fue la perforación apendicular o absceso periapendicular. Aproximadamente el 87% de los pacientes tenían una puntuación APACHE II de ≤ 10 y el 4% presentaba bacteriemia al inicio del estudio. Se produjo la muerte en el 2,1% (18/857) de los pacientes que recibieron Zavicefta y metronidazol y en el 1,4% (12/863) de los pacientes que recibieron meropenem.

Dentro un subgrupo con CrCL de 30 a 50 ml/min al inicio del estudio, se produjo la muerte en el 16,7% (9/54) de los pacientes que recibieron Zavicefta y metronidazol y en el 6,8% (4/59) de los pacientes que recibieron meropenem. Los pacientes con CrCL de 30 a 50 ml/min recibieron una dosis más baja de Zavicefta que la que se recomienda actualmente para los pacientes de este subgrupo.

Infecciones complicadas del tracto urinario en adultos

En dos estudios en pacientes con ITUc, 381/1091 (34,9%) pacientes fueron reclutados con ITUc sin pielonefritis mientras que 710 (65,1%) fueron reclutados con pielonefritis aguda (población mMITT). Un total de 81 pacientes ITUc (7,4%) tenían bacteriemia al inicio del estudio.

Neumonía adquirida en el hospital (incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica) en adultos

En un solo estudio en pacientes con neumonía nosocomial 280/808 (34,7%) presentaron NAV y 40/808 (5%) presentaron bacteriemia al inicio.

Pacientes con opciones de tratamiento limitadas

El uso de ceftazidima/a­vibactam en el tratamiento de pacientes con infecciones debidas a patógenos aerobios Gram-negativos con opciones terapéuticas limitadas se basa en la experiencia con ceftazidima sola y en el análisis de la extrapolación farmacocinética-farmacodinámica para ceftazidima/a­vibactam (ver sección 5.1).

Espectro de actividad de ceftazidima/a­vibactam

Ceftazidima tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram-positivos y anaerobios (ver las secciones 4.2 y 5.1). Se deben utilizar agentes antibacterianos adicionales cuando se sepa o se sospeche que estos patógenos pueden contribuir al proceso infeccioso.

El espectro inhibitorio de avibactam incluye muchas de las enzimas que inactivan ceftazidima, incluyendo β-lactamasas de la clase A de Ambler y β -lactamasas de clase C. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo- β -lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas de las enzimas de clase D (ver sección 5.1).

Microorganismos no-sensibles

El uso prolongado puede producir sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles (por ejemplo, enterococos, hongos), que pueden requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

Interferencias con pruebas de laboratorio

Ceftazidima puede interferir con los métodos de reducción del cobre (Benedict, Fehling, Clinitest) para la detección de glucosuria conduciendo a falsos resultados positivos. Ceftazidima no interfiere con las pruebas basadas en enzimas para la glucosuria.

Dietas pobres en sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 146 mg de sodio por vial equivalente al 7,3% de la máxima ingesta diaria recomendada (IDR) de 2 g de sodio por la OMS para un adulto.

La dosis diaria máxima de este medicamento es equivalente al 22% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS. Se considera que Zavicefta tiene un contenido elevado en sodio.

Esto se debe tener en cuenta cuando se administre Zavicefta a pacientes con dietas pobres en sodio.

Zavicefta puede ser diluido con soluciones que contienen sodio (ver sección 6.6) y esto se debe considerar en relación con el sodio total de todas las fuentes que se administrarán al paciente.

Población pediátrica

Existe un riesgo potencial de sobredosis, especialmente en pacientes pediátricos de 3 a menos de 12 meses de edad. Se debe tener cuidado al calcular el volumen de administración de la dosis (ver las secciones 4.9 y 6.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

In vitro, avibactam es un sustrato de los transportadores OAT1 y OAT3 que podrían contribuir a la recaptación activa de avibactam desde el compartimiento sanguíneo y, por lo tanto, afectan a su excreción. Probenecid (un inhibidor potente de la OAT) inhibe esta recaptación en un 56% a 70% in vitro y, por lo tanto, tiene el potencial de alterar la eliminación de avibactam. Dado que no se ha realizado ningún estudio clínico de interacción de avibactam y probenecid, no se recomienda la administración conjunta de avibactam y probenecid.

Avibactam no mostró inhibición significativa in vitro de las enzimas del citocromo P450. Avibactam y ceftazidima no mostraron inducción in vitro del citocromo P450 a concentraciones clínicamente relevantes. Avibactam y ceftazidima no inhiben los principales transportadores renales o hepáticos en el rango de exposición clínicamente relevante, por lo que su potencial de interacción a través de estos mecanismos se considera que es bajo.

Los datos clínicos han demostrado que no existe interacción entre ceftazidima y avibactam ni entre ceftazidima/a­vibactam y metronidazol.

Otros tipos de interacción

El tratamiento concomitante con altas dosis de cefalosporinas y medicamentos nefrotóxicos como aminoglucósidos o diuréticos potentes (ej. furosemida) puede perjudicar la función renal (ver sección 4.4).

Cloranfenicol es antagonista in vitro de ceftazidima y de otras cefalosporinas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo, pero debe evitarse esta combinación debido a la posibilidad de antagonismo in vivo.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Los estudios en animales con avibactam han demostrado toxicidad reproductiva sin evidencia de efectos teratogénicos (ver sección 5.3).

Ceftazidima/a­vibactam sólo debe utilizarse en mujeres embarazadas cuando el beneficio potencial supera el posible riesgo.

Lactancia

Ceftazidima se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si avibactam se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/e­vitar el tratamiento con ceftazidima /avibactam, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de ceftazidima/a­vibactam sobre la fertilidad en humanos. No hay disponibles datos de estudios en animales con ceftazidima. Los estudios en animales con avibactam no indican efectos perjudiciales con respecto a la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Tras la administración de Zavicefta pueden producirse reacciones adversas (p.ej. mareo) que pueden influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En siete ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3, se incluyeron 2.024 adultos que fueron tratados con Zavicefta. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en ≥5% de los pacientes tratados con Zavicefta fueron test de Coombs directo positivo, náuseas y diarrea. Las náuseas y la diarrea fueron generalmente de intensidad leve o moderada.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas con ceftazidima sola y/o identificadas durante los ensayos de Fase 2 y Fase 3 con Zavicefta. Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia y de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Órganos. Las categorías de frecuencia se obtienen de las reacciones adversas y/o anomalías de laboratorio que pueden ser clínicamente significativas, y se definen de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 and < 1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 and < 1/100)

Raras (≥1/10.000 and < 1/1.000)

Muy raras (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Tabla 6: Frecuencia de reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en pacientes pediátricos se basa en los datos de seguridad de 2 ensayos en los que 61 pacientes (desde 3 años hasta menos de 18 años de edad) con IIAc y 67 pacientes con ITUc (desde 3 meses a menos de 18 años de edad) recibieron Zavicefta. En general, el perfil de seguridad en estos 128 pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta con IIAc e ITUc.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

La sobredosis con ceftazidima/a­vibactam puede producir secuelas neurológicas, incluyendo encefalopatía, convulsiones y coma por el componente ceftazidima.

Los niveles séricos de ceftazidima pueden reducirse mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. A lo largo de un período de hemodiálisis de 4 horas, se eliminó el 55% de la dosis de avibactam.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, otros antibacterianos betalactámicos, cefalosporinas de tercera generación, código ATC: J01DD52

Mecanismo de acción

Ceftazidima inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana mediante unión a las proteínas de unión a penicilinas (PBPs), lo que conduce a la muerte y lisis de la célula bacteriana. Avibactam en un inhibidor no β-lactámico de β‑lactamasa que actúa mediante la formación de un enlace covalente con la enzima que es estable a la hidrólisis. Inhibe las β lactamasas de clase A y C de Ambler y algunas enzimas de la clase D, incluyendo β lactamasas de amplio espectro (BLEE), carbapenemasas KPC y OXA-48 y enzimas AmpC. Avibactam no inhibe las enzimas de la clase B (metalo- β -lactamasas) y no es capaz de inhibir muchas enzimas de clase D.

Resistencia

Los mecanismos de resistencia bacteriana que pueden afectar potencialmente a ceftazidima/a­vibactam incluyen PBP mutadas o adquiridas, disminución de la permeabilidad de la membrana externa a cualquiera de los dos componentes, expulsión activa de cualquiera de los dos componentes, y enzimas β-lactamasas refractarias a la inhibición por avibactam y capaces de hidrolizar ceftazidima.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos

No se ha demostrado sinergia ni antagonismo en estudios de combinación de medicamentos in vitro con ceftazidima/a­vibactam y metronidazol, tobramicina, levofloxacino, vancomicina, linezolid, colistina y tigeciclina.

Puntos de corte de sensibilidad

Los puntos de corte de la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) establecidos por el “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) para ceftazidima/a­vibactam son los siguientes:

Relación farmacocinéti­co/farmacodiná­mica

Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana de ceftazidima frente a patógenos específicos se correlaciona mejor con el porcentaje de tiempo con concentración libre del fármaco por encima de la concentración mínima inhibitoria de ceftazidima/a­vibactam en el intervalo de dosis (% fT> CMI de ceftazidima/a­vibactam). Para avibactam el índice PK-PD es el porcentaje de tiempo con concentración libre de fármaco por encima de un umbral de concentración en el intervalo de dosis (% fT> CT).

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

La eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos frente a los siguientes patógenos que fueron sensibles in vitro a ceftazidima/a­vibactam.

Infecciones intra-abdominales complicadas

Microorganismos Gram-negativos

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infecciones del tracto urinario complicadas

Microorganismos Gram-negativos

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada a ventilación:

Microorganismos Gram-negativos

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos que son relevantes para las indicaciones aprobadas, aunque estudios in vitro indican que serían sensibles a ceftazidima/a­vibactam en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos.

Microorganismos Gram-negativos

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

Los datos in-vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftazidima/a­vibactam.

• Staphylococcus aureus (susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina)
• Anaerobios
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Población pediátrica

Zavicefta se ha evaluado en pacientes pediátricos de 3 meses a < 18 años de edad en estudios clínicos comparativos, aleatorizados y simple ciego de Fase 2, uno en pacientes con IIAc y otro en pacientes con ITUc. El objetivo principal de cada estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ceftazidima‑a­vibactam (+/− metronidazol). Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la farmacocinética y la eficacia; la eficacia fue un criterio de valoración descriptivo en ambos estudios. La tasa de curación clínica en la prueba de curación (PDC) (intención de tratar [IDT]) fue del 91,8% (56/61) para Zavicefta en comparación con el 95,5% (21/22) para meropenem en pacientes pediátricos con IIAc. La tasa de erradicación microbiológica en la PDC (micro‑IDT) fue del 79,6% (43/54) para Zavicefta en comparación con el 60,9% (14/23) para cefepima en pacientes pediátricos con ITUc.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zavicefta en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de IIAc, ITUc, neumonía e infecciones causadas por bacterias Gram-negativas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución

La unión de ceftazidima y avibactam a proteínas humanas es aproximadamente del 10% y del 8%, respectivamente. Los volúmenes de distribución en el estado estacionario de ceftazidima y avibactam son de aproximadamente 17 L y 22 L respectivamente, en adultos sanos tras dosis múltiples de 2 g/0,5 g de ceftazidima/a­vibactam perfundidas durante 2 horas cada 8 horas. Tanto ceftazidima como avibactam penetran en el fluido de revestimiento epitelial bronquial humano (ELF) en la misma cantidad, con concentraciones de aproximadamente el 30% de las concentraciones plasmáticas. Los perfiles de tiempo concentración son similares para ELF y plasma.

La penetración de ceftazidima a través de la barrera hematoencefálica intacta es pobre. Se obtienen concentraciones de ceftazidima de 4 a 20 mg/L o mayores en el líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. La penetración de avibactam en la barrera hematoencefálica no ha sido estudiada clínicamente; sin embargo, en conejos con inflamación meníngea, las concentraciones en el LCR de ceftazidima y avibactam fueron el 43% y 38% del AUC plasmático, respectivamente. Ceftazidima atraviesa la placenta fácilmente y se excreta en la leche materna.

Biotransformación

Ceftazidima no se metaboliza. No se ha observado metabolización de avibactam en preparados de hígado humano (microsomas y hepatocitos). Avibactam inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco presente en orina y en plasma humanos tras la administración de [14C] -avibactam.

Eliminación

La semivida terminal (t½) de ceftazidima y avibactam es de aproximadamente 2 h tras de la administración intravenosa. Ceftazidima se excreta inalterada en la orina mediante filtración glomerular; aproximadamente el 80–90% de la dosis se recupera en la orina dentro de las 24 h. Avibactam se excreta inalterado en la orina con un aclaramiento renal de aproximadamente 158 ml/min, lo que sugiere secreción tubular activa además de la filtración glomerular. Aproximadamente el 97% de la dosis de avibactam se recupera en la orina, el 95% dentro de las primeras 12 h. Menos del 1% de ceftazidima se excreta por vía biliar y menos del 0,25% de avibactam se excreta en las heces.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de ceftazidima y avibactam es aproximadamente lineal en todo el rango de dosis estudiado (0,05 g a 2 g) para una administración única intravenosa. No se observó acumulación apreciable de ceftazidima y avibactam tras múltiples perfusiones intravenosas de 2 g/0,5 g de ceftazidima/a­vibactam administradas cada 8 horas hasta 11 días en adultos sanos con función renal normal.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La eliminación de ceftazidima y avibactam está disminuida en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El incremento medio del AUC de avibactam es de 3,8 veces y 7 veces en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave, ver sección 4.2.

Insuficiencia hepática

La presencia de insuficiencia hepática leve a moderada no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ceftazidima en individuos a los que se administraron 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 5 días, siempre que la función renal no estuviese afectada. No se ha establecido la farmacocinética de ceftazidima en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha estudiado la farmacocinética de avibactam en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática.

Como ceftazidima y avibactam no parecen experimentar metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de cada principio activo se vea alterado significativamente en casos de insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

Se observó una disminución en el aclaramiento de ceftazidima en pacientes de edad avanzada, el cual fue atribuido principalmente a la disminución relacionada con la edad del aclaramiento renal de ceftazidima. La semivida de eliminación de ceftazidima fue de 3,5 a 4 horas tras la administración de un bolo intravenoso de 2 g cada 12 horas en pacientes de 80 años o más.

Tras la administración intravenosa de una administración intravenosa única de 500 mg de avibactam en perfusión IV de 30 minutos, se observó una semivida terminal de avibactam más lenta en pacientes de edad avanzada, que puede atribuirse a la disminución del aclaramiento renal asociada a la edad.

Población pediátrica

La farmacocinética de ceftazidima y avibactam se evaluó en pacientes pediátricos de 3 meses a < 18 años de edad con infecciones presuntas o confirmadas después de una dosis única de ceftazidima 50 mg/kg y avibactam 12,5 mg/kg para pacientes con un peso < 40 kg o Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidima 2 gramos y avibactam 0,5 gramos) para pacientes con un peso ≥40 kg. Las concentraciones plasmáticas de ceftazidima y avibactam fueron similares en las cuatro cohortes de edad en el estudio (de 3 meses a < 2 años, de 2 a < 6 años, de 6 a < 12 años y de 12 a < 18 años). Los valores del AUC0-t y Cmax de ceftazidima y avibactam en las dos cohortes de mayor edad (pacientes pediátricos de 6 a < 18 años), que tuvieron un muestreo farmacocinético más extenso, fueron similares a los observados en sujetos adultos sanos con función renal normal que recibieron Zavicefta 2 g/0,5 g. Los datos de este estudio y los dos estudios pediátricos de Fase 2 en pacientes con IIAc y ITUc se combinaron con datos PK de adultos (Fase 1 a Fase 3) para actualizar el modelo PK poblacional, que se utilizó para realizar simulaciones para evaluar el logro de los objetivos PK/PD. Los resultados de estas simulaciones demostraron que las pautas posológicas recomendadas para pacientes pediátricos con IIAc, ITUc y NAH/NAV, incluidos los ajustes de la dosis para pacientes con insuficiencia renal, dan como resultado una exposición sistémica y valores de logro de los objetivos PK/PD similares a los de adultos que reciben la dosis aprobada de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrada durante 2 horas, cada 8 horas.

La experiencia con el uso de ceftazidima y avibactam en los grupos pediátricos de 3 meses a < 6 meses es limitada. Las pautas posológicas recomendadas se basan en simulaciones realizadas con los modelos PK poblacionales finales. Las simulaciones demostraron que las pautas posológicas recomendadas dan como resultado exposiciones comparables a otros grupos de edad con un logro de los objetivos PK/PD > 90%. Según los datos de los ensayos clínicos pediátricos finalizados, con las pautas posológicas recomendadas, no hubo evidencia de exposición excesiva o insuficiente en los sujetos de 3 meses a < 6 meses de edad.

Además, los datos en niños de 3 meses a < 2 años con insuficiencia renal (CrCL ≤50 ml/min/1,73 m2) son muy limitados, y no hay datos sobre insuficiencia renal grave en los ensayos clínicos pediátricos finalizados. Se utilizaron modelos PK poblacionales para ceftazidima y avibactam para realizar simulaciones en pacientes con insuficiencia re­nal.

Sexo y raza

La farmacocinética de ceftazidima/a­vibactam no se vio afectada significativamente por el sexo o la raza.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Ceftazidima

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceftazidima.

Avibactam

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción o genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con avibactam.

Toxicidad para la reproducción

En conejas preñadas a las que se administró avibactam 300 y 1.000 mg/kg/día, se observó un menor peso medio fetal y un retraso en la osificación, potencialmente relacionadas con la toxicidad materna. Los niveles de exposición plasmática materno y fetal de NOAEL (100 mg/kg/día) indican un margen de seguridad moderado a bajo.

En la rata, no se observaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal ni en la fertilidad. Tras la administración de avibactam en ratas durante todo el embarazo y la lactancia, no hubo efecto en la supervivencia de las crías, en su crecimiento ni en su desarrollo; sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de dilatación de la pelvis renal y de los uréteres en menos del 10% de las crías de rata a exposiciones maternas mayores o iguales a aproximadamente 1,5 veces la exposición terapéutica en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Carbonato de sodio (anhidro)

6.2. Incompatibilidades

La compatibilidad de Zavicefta con otros medicamentos no ha sido establecida. Zavicefta no debe mezclarse o añadirse a soluciones que contengan otros medicamentos.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Polvo seco

3 años.

Tras la reconstitución

El vial reconstituido debe utilizarse inmediatamente.

Tras la dilución

Bolsas de perfusión

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso (desde la punción inicial del vial) durante un periodo de hasta 24 horas a 2 ºC – 8 ºC , seguido de hasta 12 horas a no más de 25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2 ºC – 8 ºC, a menos que la reconstitución/di­lución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Jeringas de perfusión

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso (desde la punción inicial del vial) durante un periodo de hasta 6 horas a una temperatura ambiente de 15 ºC ‑ 25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente a menos que la reconstitución/di­lución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 6 horas a una temperatura ambiente de 15 ºC ‑ 25 ºC.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (tipo 1) de 20 ml cerrado con un tapón de goma (halobutilo) y sello de aluminio con cápsula de apertura fácil.

El medicamento se suministra en envases de 10 viales.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y el concentrado resultante debe entonces diluirse inmediatamente antes de usar. La solución reconstituida es una solución de color amarillo pálido y libre de partículas.

Zavicefta (ceftazidima/a­vibactam) es un producto combinado; cada vial contiene 2 g de ceftazidima y 0,5 g de avibactam en una proporción fija de 4:1. Las recomendaciones de dosis se basan únicamente en el componente de ceftazidima.

Para la preparación y administración de la solución se deben emplear técnicas asépticas estándares. Las dosis se pueden preparar en una bolsa de perfusión o una jeringa de perfusión de tamaño adecuado.

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar partículas antes de la administración.

Cada vial es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

El intervalo de tiempo total entre el comienzo de la reconstitución y la finalización de la preparación de la perfusión intravenosa no debe exceder los 30 minutos.

Instrucciones para preparar dosis para adultos y pacientes pediátricos en BOLSA DE PERFUSIÓN o en JERINGA DE PERFUSIÓN:

NOTA: El siguiente procedimiento describe los pasos para preparar una solución para perfusión con una concentración final de 8–40 mg/ml de ceftazidima. Para los pacientes pediátricos de 3 a 12 meses, también se proporcionan los pasos detallados para preparar una concentración de 20 mg/ml (suficiente para la mayoría de las situaciones).

Consulte la Tabla 7 a continuación.

1 Basada únicamente en el componente ceftazidima.

Preparación de Zavicefta para uso en pacientes pediátricos de 3 a 12 meses de edad en JERINGA DE PERFUSIÓN:

NOTA: El siguiente procedimiento describe los pasos para preparar una solución para perfusión con una concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima (suficiente para la mayoría de las situaciones). Se pueden preparar concentraciones alternativas, pero deben tener un rango de concentración final de 8 a 40 mg/ml de ceftazidima.

Tabla 8: Preparación de Zavicefta (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para pacientes pediátricos de 3 a 12 meses de edad con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m2

1 Basada únicamente en el componente ceftazidima.

Tabla 9: Preparación de Zavicefta (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para pacientes pediátricos de 3 a 12 meses de edad con aclaramiento de creatinina (CrCL) de 31 a 50 ml/min/1,73 m2

1 Basada únicamente en el componente ceftazidima.

Tabla 10: Preparación de Zavicefta (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para pacientes pediátricos de 3 a 12 meses de edad con aclaramiento de creatinina (CrCL) de 16 a 30 ml/min/1,73 m2

1 Basada únicamente en el componente ceftazidima.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1109/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 junio 2016

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

10/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. http://www.ema.europa.eu