ZINFORO 600 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zinforo 600 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene ceftarolina fosamil monohidrato solvato de ácido acético equivalente a 600 mg de ceftarolina fosamil.

Tras la reconstitución, 1 ml de la solución contiene 30 mg de ceftarolina fosamil.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo de color blanco-amarillento pálido a amarillo claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Zinforo está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en neonatos, lactantes, niños, adolescentes y adultos (ver las secciones 4.4 y 5.1):

• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (IPTBc)
• Neumonía adquirida en la comunidad (NAC)

Se debe tener en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

La duración recomendada del tratamiento es de 5‑14 días para IPTBc y de 5‑7 días para NAC.

Tabla 1 Dosis en adultos con función renal normal y aclaramiento de creatinina (ClCr) > 50 ml/min

a Para pacientes hiperfiltradores con aclaramiento renal aumentado que reciban dosis estándar, puede ser preferible un tiempo de perfusión de 60 minutos.

b Los tiempos de perfusión de menos de 60 minutos y las recomendaciones de dosis altas se basan únicamente en los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos. Ver las secciones 4.4 y 5.1.

c Para el tratamiento de S. aureus para el que la CMI de ceftarolina es ≤ 1 mg/l se recomienda la dosis estándar

Tabla 2 Dosis en pacientes pediátricos con función renal normal y aclaramiento de creatinina (ClCr) > 50 ml/min*

a Para pacientes hiperfiltradores con aclaramiento renal aumentado que reciban dosis estándar, puede ser preferible un tiempo de perfusión de 60 minutos.

b Los tiempos de perfusión de menos de 60 minutos y las recomendaciones de dosis altas y para neonatos se basan únicamente en los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos. Ver las secciones 4.4 y 5.1.

c Para el tratamiento de S. aureus para el que la CMI de ceftarolina es ≤ 1 mg/l se recomienda la dosis estándar.

* Calculado usando la fórmula de Schwartz (en ml/min/1,73 m2) para pacientes pediátricos.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con valores de aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

La dosis debe ser ajustada cuando el aclaramiento de creatinina (ClCr) sea ≤ 50 ml/min, tal como se muestra en las Tablas 3 y 4 (ver las secciones 4.9 y 5.2). La duración recomendada del tratamiento es de 5‑14 días para IPTBc y de 5‑7 días para NAC.

Tabla 3 Dosis en adultos con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina (ClCr) ≤ 50 ml/min

a Calculado utilizando la fórmula de Cockcroft‑Gault para adultos. La dosis se basa en el ClCr. El ClCr se debe monitorizar estrechamente y se debe ajustar la dosis de acuerdo con el cambio en la función renal.

b Ceftarolina es hemodializable; por lo tanto, Zinforo se debe administrar después de la hemodiálisis en los días de hemodiálisis.

c Los tiempos de perfusión de menos de 60 minutos y las recomendaciones de dosis altas se basan únicamente en los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos. Ver las secciones 4.4 y 5.1.

d Para el tratamiento de S. aureus para el que la CMI de ceftarolina es ≤ 1 mg/l se recomienda la dosis estándar

Las recomendaciones de dosis para neonatos, lactantes, niños y adolescentes están basadas en modelos farmacocinéti­cos (PK).

No hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en adolescentes de entre 12 a <18 años con peso corporal < 33 kg y en niños de entre 2 y 12 años con Enfermedad renal terminal (ESRD, por sus siglas en ingles).

No hay suficiente información para recomendar ajustes de dosis en pacientes pediátricos < 2 años con insuficiencia renal moderada o grave o ESRD.

Tabla 4 Dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina (ClCr) ≤ 50 ml/min

Insuficiencia hepática

No se considera necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Forma de administración

Uso intravenoso. Zinforo se administra mediante perfusión intravenosa durante 5 a 60 minutos para la dosis estándar o 120 minutos para la dosis alta (para el tratamiento de IPTBc causadas por S. aureus con una CMI de ceftarolina de 2 mg/l o 4 mg/l) en los volúmenes de perfusión de 50 ml, 100 ml o 250 ml (ver sección 6.6). Las reacciones relacionadas con la perfusión (como la flebitis) se pueden controlar prolongando la duración de la perfusión.

Los volúmenes de perfusión para pacientes pediátricos variarán de acuerdo al peso del niño. La concentración de la solución para perfusión durante la preparación y administración no debe exceder de 12 mg/ml de ceftarolina fosamil.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a las cefalosporinas.

Hipersensibilidad inmediata y grave (por ejemplo reacción anafiláctica) a cualquier otro tipo de betalactámico (por ejemplo penicilinas o carbapenems).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones de hipersensibilidad

Son posibles reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (ver las secciones 4.3 y 4.8).

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (NET), la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEGA) asociadas al tratamiento con antibióticos betalactámicos (incluidas las cefalosporinas).

Los pacientes que presentan antecedentes de hipersensibilidad a cefalosporinas, penicilinas u otros betalactámicos pueden ser también hipersensibles a ceftarolina fosamil. Ceftarolina debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad no-graves a cualquier otro tipo de antibiótico betalactámico (p.ej. penicilinas o carbapenems). Si tiene lugar una reacción alérgica grave o RACG durante el tratamiento con Zinforo, se debe interrumpir el medicamento y tomar medidas adecuadas.

Diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD)

Con ceftarolina fosamil se ha notificado colitis asociada a antibacterianos y colitis pseudomembranosa, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante o tras la administración de ceftarolina fosamil (ver sección 4.8). En dicha circunstancia, se debe considerar la interrupción del tratamiento con ceftarolina fosamil y el empleo de medidas de soporte junto con la administración de un tratamiento específico para Clostridium difficile.

Organismos no sensibles

Pueden tener lugar sobreinfecciones durante o tras el tratamiento con Zinforo.

Pacientes con enfermedad epiléptica preexistente

En estudios toxicológicos se han producido crisis epilépticas a niveles 7–25 veces la Cmax de ceftarolina en humanos (ver sección 5.3). La experiencia de estudios clínicos con ceftarolina fosamil en pacientes con enfermedad epiléptica preexistente es muy limitada. Por lo tanto, Zinforo se debe emplear con precaución en esta población de pacientes.

Seroconversión del test de antiglobulina (test de Coombs) directo y riesgo potencial de anemia hemolítica

Durante el tratamiento con cefalosporinas puede tener lugar el desarrollo de un test de antiglobulina directo (DAGT) positivo. La incidencia de seroconversión del DAGT en pacientes que reciben ceftarolina fosamil fue del 11,2 % en el conjunto de los cinco estudios pivotales con la administración cada 12 horas (600 mg administrados durante 60 minutos cada 12 horas) y del 32,3 % en un estudio en pacientes que recibían ceftarolina fosamil cada 8 horas (600 mg administrados durante 120 minutos cada 8 horas), (ver sección 4.8). En estudios clínicos no hubo evidencia de hemolisis en pacientes que desarrollasen un DAGT positivo durante el tratamiento. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de que tenga lugar una anemia hemolítica en asociación con tratamiento con cefalosporinas incluyendo Zinforo. Se debe estudiar esta posibilidad en pacientes que presenten anemia durante o tras el tratamiento con Zinforo.

Limitaciones de los datos clínicos

No hay experiencia con ceftarolina en el tratamiento de NAC en los siguientes grupos de pacientes: los inmunocomprome­tidos, pacientes con sepsis grave/shock séptico, enfermedad pulmonar subyacente grave (p. ej. fibrosis quística, ver sección 5.2), aquellos con riesgo PORT Clase V, y/o NAC que requiera ventilación en el comienzo, NAC debida a S. aureus resistente a meticilina o pacientes que requieran cuidados intensivos. Se recomienda precaución cuando se traten dichos pacientes.

No hay experiencia con ceftarolina en el tratamiento de IPTBc en los siguientes grupos de pacientes: los inmunocomprome­tidos, pacientes con sepsis grave/shock séptico, fascitis necrotizante, abceso perirrectal y pacientes con quemaduras de tercer grado y extensas. La experiencia es limitada en el tratamiento de pacientes con infecciones de pie diabético. Se recomienda precaución cuando se traten dichos pacientes.

Hay datos limitados de ensayos clínicos sobre el uso de ceftarolina para tratar la IPTBc causada por S. aureus con una CMI > 1 mg/l. Las dosis recomendadas de Zinforo mostradas en las Tablas 1 a 4 para el tratamiento de IPTBc causadas por S. aureus con una CMI de ceftarolina de 2 ó 4 mg/l se basan en modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos y simulación (ver las secciones 4.2 y 5.1). Zinforo no se debe usar para tratar IPTBc debidas a S. aureus, para los cuales la CMI de ceftarolina es > 4 mg/l.

La posología recomendada para Zinforo mostrada en la Tabla 2 para pacientes pediátricos < 2 meses de edad se basan en modelos y simulaciones farmacocinéticos y farmacodinámicos.

Los tiempos de perfusión de menos de 60 minutos se basan únicamente en los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos de interacción fármaco-fármaco con ceftarolina fosamil.

Se espera que la potencial interacción de ceftarolina o ceftarolina fosamil sobre medicamentos metabolizados por enzimas CYP450 sea baja ya que no son inhibidores ni inductores de enzimas CYP450 in vitro. Ceftarolina o ceftarolina fosamil no se metabolizan por enzimas CYP450 in vitro, por lo que no es probable que la co‑administración de inductores o inhibidores CYP450 influya en la farmacocinética de ceftarolina.

Ceftarolina no es ni un sustrato, ni un inhibidor de los transportadores renales de captación (OCT2, OAT1 y OAT3) in vitro; por lo tanto no serían de esperar interacciones de ceftarolina con medicamentos que son sustratos o inhibidores (por ejemplo probenecid) de estos transportadores.

Población pediátrica

Al igual que con los adultos, se espera que el potencial de interacción sea bajo en pacientes pediátricos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos, o estos son limitados, sobre la utilización de ceftarolina fosamil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales llevados a cabo en rata y conejo no muestran efectos dañinos respecto a toxicidad reproductiva en exposiciones similares a las concentraciones terapéuticas. Tras la administración durante el embarazo y lactancia en la rata, no hubo efecto en el peso o crecimiento de la cría, aunque se observaron cambios menores en el peso del feto y retraso en la osificación del hueso interparietal cuando se administró ceftarolina fosamil durante la organogénesis (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Zinforo durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con un antibiótico con el perfil antibacteriano de Zinforo.

Lactancia

Se desconoce si ceftarolina fosamil o ceftarolina se excreta en la leche humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Zinforo tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de ceftarolina fosamil sobre la fertilidad en humanos. Los estudios con ceftarolina fosamil en animales no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se pueden producir efectos adversos p.ej. mareo y esto puede tener un efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en ≥ 3% de aproximadamente 3.242 pacientes tratados con Zinforo en estudios clínicos fueron diarrea, dolor de cabeza, náuseas y prurito, y generalmente fueron de intensidad leve o moderada. También pueden ocurrir enfermedad asociada a Clostridium difficile (CDAD) y reacciones graves de hipersensibilidad.

Se observó una mayor incidencia de erupción cutánea en pacientes asiáticos (ver más adelante) y una mayor incidencia de seroconversión de DAGT (ver sección 4.4) en un estudio de pacientes adultos con IPTBc llevado a cabo con Zinforo 600 mg durante 120 minutos cada 8 horas.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización con Zinforo. Las reacciones adversas están clasificadas de acuerdo al Sistema de Clasificación de Órganos y según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se obtienen de acuerdo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 5 Frecuencia de reacciones adversas según la clasificación por órgano y sistema en ensayos clínicos y experiencia poscomerciali­zación

* Reacción adversa medicamentosa (RAM) identificada después de la comercialización.

+ El riesgo de encefalopatía es mayor en pacientes con insuficiencia renal en los que la dosis de ceftarolina no se ha reducido adecuadamente (ver las secciones 4.2 y 4.9).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado RACG (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, pustulosis exantemática aguda generalizada) con el tratamiento con antibióticos betalactámicos, incluyendo las cefalosporinas (ver sección 4.4).

Rash

Se observó rash de manera frecuente en los estudios conjuntos de Fase III en IPTBc con la administración de Zinforo cada 12 horas (600 mg administrados durante 60 minutos cada 12 horas) y en el estudio en IPTBc con la administración cada 8 horas (600 mg administrados durante 120 minutos cada 8 horas). Sin embargo, la frecuencia de rash en el subgrupo de pacientes asiáticos que recibieron Zinforo cada 8 horas fue muy frecuente (18,5%).

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en pacientes pediátricos está basada en los datos de seguridad de 2 ensayos en los cuales 227 pacientes de 2 meses a 17 años de edad con IPTBC o NAC recibieron Zinforo. En general, el perfil de seguridad en estos 227 pacientes fue similar al observado en la población adulta.

Adicionalmente, la evaluación de seguridad en neonatos se basa en los datos de seguridad de 2 ensayos clínicos en los que 34 pacientes (con edades comprendidas desde el nacimiento hasta menos de los 60 días) recibieron Zinforo; 23 de estos pacientes recibieron sólo una dosis de Zinforo. En general, los efectos adversos notificados en estos estudios fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de Zinforo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

Datos limitados en pacientes que reciben dosis de Zinforo más altas que las recomendadas muestran reacciones adversas similares a las observadas en pacientes que reciben dichas dosis recomendadas. El tratamiento de la sobredosis debe seguir la práctica clínica estándar.

Pacientes con insuficiencia renal

Se puede producir una sobredosificación relativa en pacientes con insuficiencia renal moderada. Se han observado secuelas neurológicas, incluida encefalopatía, en casos en que se administraron antibióticos betalactámicos (incluidas las cefalosporinas) a pacientes con insuficiencia renal sin reducir la dosis (ver sección 4.2).

Ceftarolina se puede eliminar mediante hemodiálisis; a lo largo de un periodo de diálisis de 4 horas, aproximadamente se recupera en el dializado el 74% de una dosis administrada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, otras cefalosporinas y penemes, código ATC: J01DI02

La parte activa tras la administración de Zinforo es ceftarolina.

Mecanismo de acción

Ceftarolina es una cefalosporina antibacteriana con actividad in vitro frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. La acción bactericida de ceftarolina es mediada a través de la unión a proteínas de unión de penicilina (PBPs) esenciales. Estudios bioquímicos han mostrado que ceftarolina tiene una alta afinidad por PBP2a de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y a PBP2× de Streptococcus pneumoniae no sensible a penicilina (PNSP). En consecuencia, las concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) de ceftarolina frente a una proporción de estos organismos comprobados entran en el rango sensible (ver sección Resistencia a continuación).

Resistencia

Ceftarolina no es activa frente a cepas de Enterobacterias que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) de las familias TEM, SHV o CTX‑M, serina carbapenemasas (como KPC), metalobetalac­tamasas clase B, o cefalosporinasas clase C (AmpC). Los microorganismos que expresan estos enzimas y que son por lo tanto resistentes a ceftarolina pueden variar geográficamente y entre hospitales situados en un mismo país. Si ceftarolina se inicia antes de que los resultados de las pruebas de sensibilidad estén disponibles, entonces se debe tener en cuenta la información local sobre el riesgo de encontrar organismos que expresen estos enzimas. La resistencia puede estar también mediada por la impermeabilidad bacteriana o los mecanismos de la bomba de expulsión de fármaco. Uno o más de estos mecanismos pueden coexistir en un mismo aislado bacteriano.

Interacción con otros agentes antibacterianos

Los estudios in vitro no han demostrado ningún antagonismo entre ceftarolina en combinación con otros agentes antibacterianos habitualmente empleados (por ejemplo, amikacina, azitromicina, aztreonam, daptomicina, levofloxacino, linezolid, meropenem, tigeciclina, y vancomicina).

Puntos de corte de pruebas de sensibilidad

A continuación, se presentan los puntos de corte para la determinación de la sensibilidad según el “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST).

1. Se refiere a la dosis de adultos o adolescentes (a partir de 12 años y 33 kg) con ceftarolina cada 12 en infusión de 1 hora (ver sección 4.2). A tener en cuenta: no hay datos de ensayos clínicos con respecto al uso de ceftarolina para tratar la NAC debido a S. aureus con CMI de ceftarolina> 1 mg/l

2. Se refiere a la dosis de adultos o adolescentes (a partir de los 12 años y 33 kg) con ceftarolina cada 8 horas en infusión de 2 horas para tratar IPTBc (ver sección 4.2). S. aureus con CMI de ceftarolina ≥ 4 mg/l son raros. Los análisis de PK-PD sugieren que la dosificación para adultos o adolescentes (a partir de los 12 años y 33 kg) con ceftarolina cada 8 horas en infusión de 2 horas puede tratar IPTBc debido a S. aureus para el cual la CMI de ceftarolina es de 4 mg/ml.

3. Sensibilidad deducida de la sensibilidad a bencilpenicilina.

Relación farmacocinéti­ca/farmacodiná­mica

Como con otros agentes antimicrobianos betalactámicos, se ha mostrado que para ceftarolina el tiempo que la concentración plasmática de ceftarolina está por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo (%T > CMI) es el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia de ceftarolina.

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

En estudios clínicos se ha demostrado eficacia frente a los patógenos enumerados en cada indicación que fueron sensibles a ceftarolina in vitro.

Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos

Microorganismos Gram-positivos

• Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Grupo de Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Microorganismos Gram-negativos

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Neumonía adquirida en la comunidad

No se incluyeron casos de NAC debida a SARM en los estudios. Los datos clínicos disponibles no pueden corroborar la eficacia frente a cepas no sensibles a penicilina de S. pneumoniae.

Microorganismos Gram-positivos

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (sólo cepas sensibles a meticilina)

Microorganismos Gram-negativos

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Actividad antibacteriana frente a otros patógenos relevantes

No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos, aunque estudios in vitro sugieren que serían sensibles a ceftarolina en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

Microorganismos anaerobios

Microorganismos Gram‑positivos

• Peptostreptococ­cus spp.

Microorganismos Gram‑negativos

• Fusobacterium spp.

Datos in vitro indican que las siguientes especies no son sensibles a ceftarolina:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La Cmax y el AUC de ceftarolina aumentan aproximadamente en proporción a la dosis dentro del rango de dosis únicas de 50 a 1.000 mg. No se observa una acumulación apreciable de ceftarolina tras múltiples perfusiones intravenosas de 600 mg cada 8 o 12 horas en adultos sanos con ClCr > 50 ml/min.

Distribución

La unión a proteina plamática de ceftarolina es baja (aproximadamente 20%) y ésta no se distribuye en los eritrocitos. La mediana del volumen de distribución de ceftarolina en el estado estacionario en varones adultos sanos, tras una sóla dosis intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamil radiomarcada, fue 20,3 L, similar al volumen de fluido extracelular.

Biotransformación

Ceftarolina fosamil (profármaco), se transforma en ceftarolina activa en plasma por los enzimas fosfatasa, y las concentraciones del profármaco son medibles en plasma principalmente durante la perfusión intravenosa. La hidrólisis del anillo betalactámico de ceftarolina tiene lugar para formar el metabolito microbiológicamente inactivo, de anillo abierto, ceftarolina M‑1. La proporción del AUC media en plasma de ceftarolina M‑1 frente a ceftarolina, tras una sola perfusión intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamil en sujetos sanos es aproximadamente 20‑30 %.

En un conjunto de microsomas hepáticos humanos, la conversión metabólica para ceftarolina fue baja, lo que indica que ceftarolina no se metaboliza por los enzimas hepáticos CYP450.

Eliminación

Ceftarolina se elimina principalmente a través de los riñones. El aclaramiento renal de ceftarolina es aproximadamente igual, o ligeramente inferior que la tasa de filtración glomerular en el riñón, y los estudios in vitro de transporte indican que la secreción activa no contribuye a la eliminación renal de ceftarolina.

La semivida media de eliminación terminal de ceftarolina en adultos sanos es aproximadamente 2,5 horas.

Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamil radiomarcada en adultos varones sanos, se recuperó aproximadamente el 88% de la radioactividad en orina y el 6% en heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se requieren ajustes de dosis en adultos, adolescentes y niños con ClCr≤ 50 ml/min (ver sección 4.2).

No hay suficiente información para recomendar ajustes de dosis en adolescentes con ESRD de entre 12 a < 18 años con peso corporal < 33 kg y en niños con ESRD de entre 2 a < 12 años. No hay suficiente información para recomendar ajustes de dosis en pacientes pediátricos < 2 años con insuficiencia renal moderada o grave o con ESRD.

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la farmacocinética de ceftarolina en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que no parece que ceftarolina sufra metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de ceftarolina se vea afectado significativamente por una insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

Tras la administración de una sola dosis intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamil, la farmacocinética de ceftarolina fue similar entre sujetos de edad avanzada sanos (≥ 65 años), y sujetos adultos jóvenes sanos (18‑45 años). Hubo un aumento del 33% en el AUC0‑∞ en los sujetos de edad avanzada que se atribuyó principalmente a los cambios en la función renal asociados a la edad. No se requiere ajuste de dosis para Zinforo en pacientes de edad avanzada con valores de aclaramiento de creatinina por encima de 50 ml/min.

Población pediátrica

Se requieren ajustes de dosis en neonatos, lactantes, niños y adolescentes con peso corporal < 33 kg (ver sección 4.2).

Pacientes con fibrosis quística

Los pacientes con fibrosis quística se excluyeron de los ensayos clínicos en NAC.

Algunos casos notificados y estudios publicados sugieren la necesidad de una elevada dosis de ceftarolina fosamil en pacientes con fibrosis quística debido a la posibilidad de una alteración en la farmacocinética de ceftarolina que conduce a niveles subterapéuticos. Los resultados de un estudio farmacocinético poblacional, basado en datos agrupados de varios estudios, en general, no mostraron diferencias significativas clínicamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de ceftarolina en pacientes con fibrosis quística (de 6 años de edad o más). El aclaramiento de ceftarolina fue similar entre los pacientes con fibrosis quística y los pacientes con NAC o IPTBc mientras que el volumen central de ceftarolina fue similar al de los sujetos sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El riñón fue el principal órgano diana de toxicidad, tanto en mono como en rata. Los hallazgos histopatológicos incluyeron deposición de pigmento e inflamación del epitelio tubular. Los cambios renales no fueron reversibles pero se redujeron en cuanto a gravedad tras un periodo de recuperación de 4 semanas.

Se han observado convulsiones a exposiciones relativamente altas durante estudios a dosis única y multidosis tanto en rata como en mono (≥ 7 veces el nivel de Cmax de ceftarolina estimado de 600 mg dos veces al día).

Otros hallazgos toxicológicos importantes detectados en la rata y el mono incluyeron cambios histopatológicos en vejiga y bazo.

Toxicología genética

Ceftarolina fosamil y ceftarolina fueron clastogénicas en un ensayo in vitro de aberración cromosomal, sin embargo no hubo evidencia de actividad mutagénica en un test de Ames, linfoma de ratón y ensayo de síntesis de ADN no programada. Además, los ensayos micronucleares in vivo en rata y ratón fueron negativos. No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.

Toxicología reproductiva

En general, no se observaron efectos adversos en la fertilidad o el desarrollo posnatal en la rata a exposiciones de hasta 5 veces la exposición clínica observada. Cuando se administró ceftarolina durante la organogénesis, se observaron en la rata cambios menores en el peso del feto y retraso en la osificación del hueso interparietal a exposiciones por debajo de las observadas clínicamente. Sin embargo cuando se administró ceftarolina durante el embarazo y lactancia, no hubo efecto en el peso o crecimiento de la cría. La administración de ceftarolina a conejos hembra preñadas resultó en un aumento de la incidencia fetal de angulación del asta del hioides, una variación esquelética común en fetos de conejo, a exposiciones similares a las observadas clínicamente.

Toxicidad juvenil

Una dosis intravenosa en bolo de ceftarolina fosamil a ratas lactantes desde el día posnatal 7 al día 20 fue bien tolerada a exposiciones plasmáticas de aproximadamente el doble de las de los pacientes pediátricos. Se observaron quistes corticales renales en todos los grupos, incluidos los controles, en PND50. Los quistes afectaron a una pequeña parte de los riñones y se produjeron en ausencia de cambios significativos en la función renal ni en los parámetros urinarios. Por lo tanto, estos hallazgos no fueron considerados como adversos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Arginina

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Polvo seco: 3 años

Tras la reconstitución:

El vial reconstituido debe diluirse inmediatamente.

Tras la dilución:

Una vez se ha preparado la solución intravenosa con diluyentes incluidos en la sección 6.6 debe administrarse dentro de las 6 horas siguientes a su preparación. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un periodo de hasta 24 horas a 2‑8ºC. Una vez retirado de la refrigeración a temperatura ambiente, el producto diluido debe utilizarse en un plazo de 6 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes de usar son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas a una temperatura entre 2 a 8ºC, a menos que la reconstitución/di­lución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (Tipo 1) de 20 ml cerrado con un tapón de goma (halobutilo) y sello de aluminio con cápsula de apertura fácil.

El medicamento se suministra en envases de 10 viales.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El polvo debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y el concentrado resultante debe entonces diluirse inmediatamente antes de su uso. La solución reconstituida es una solución de color amarillo pálido que está libre de partículas.

Para la preparación y administración de la solución se deben emplear técnicas asépticas estándares.

El polvo de Zinforo debe reconstituirse con 20 ml de agua para preparaciones inyectables. La solución resultante debe ser agitada antes de ser transferida a una bolsa o botella para perfusión que contenga cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección, dextrosa 50 mg/ml (5%) solución para inyección, cloruro sódico 4,5 mg/ml y dextrosa 25 mg/ml solución para inyección (0,45% cloruro sódico y 2,5% dextrosa) o solución Lactato de Ringer. Se puede utilizar una bolsa para perfusión de 250 ml, 100 ml o 50 ml para preparar la perfusión, basándose en el volumen requerido del paciente. El intervalo de tiempo total entre el comienzo de la reconstitución y la finalización de la preparación de la perfusión intravenosa no debe exceder los 30 minutos.

Los volúmenes de perfusión para pacientes pediátricos variarán de acuerdo con el peso del niño. La concentración de la solución para perfusión durante la preparación y administración no debe exceder de 12 mg/ml de ceftarolina fosamil.

Cada vial es sólo para un único uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/785/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de agosto de 2012

Fecha de la última renovación: 24 de abril de 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

01/2021.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.