ZIPRASIDONA AUROVITAS 40 MG CAPSULAS DURAS EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ziprasidona Aurovitas 20 mg cápsulas duras EFG

Ziprasidona Aurovitas 40 mg cápsulas duras EFG

Ziprasidona Aurovitas 60 mg cápsulas duras EFG

Ziprasidona Aurovitas 80 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, equivalente a 20 mg de ziprasidona.

Cada cápsula dura contiene hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, equivalente a 40 mg de ziprasidona.

Cada cápsula dura contiene hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, equivalente a 60 mg de ziprasidona.

Cada cápsula dura contiene hidrocloruro de ziprasidona monohidrato, equivalente a 80 mg de ziprasidona.

Excipiente con efecto conocido: lactosa monohidrato

Cada cápsula de 20 mg contiene 56,363 mg de lactosa monohidrato.

Cada cápsula de 40 mg contiene 112,726 mg de lactosa monohidrato.

Cada cápsula de 60 mg contiene 169,088 mg de lactosa monohidrato.

Cada cápsula de 80 mg contiene 225,451 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Ziprasidona Aurovitas 20 mg cápsulas duras EFG

Cápsula de gelatina dura de tamaño “5”, con la tapa azul opaca y el cuerpo blanquecino opaco, con las impresiones “F” en la tapa y “26” en el cuerpo, ambas con tinta negra, y rellena con un polvo granulado de color crema a rosa pálido.

Ziprasidona Aurovitas 40 mg cápsulas duras EFG

Cápsula de gelatina dura de tamaño “3”, con la tapa azul opaca y el cuerpo azul opaco, con las impresiones “F” en la tapa y “38” en el cuerpo, ambas con tinta negra, y rellena con un polvo granulado de color crema a rosa pálido.

Ziprasidona Aurovitas 60 mg cápsulas duras EFG

Cápsula de gelatina dura de tamaño “2”, con la tapa blanquecina opaca y el cuerpo blanquecino opaco, con las impresiones “F” en la tapa y “39” en el cuerpo, ambas con tinta negra, y rellena con un polvo granulado de color crema a rosa pálido.

Ziprasidona Aurovitas 80 mg cápsulas duras EFG

Cápsula de gelatina dura de tamaño “1”, con la tapa azul opaca y el cuerpo blanquecino opaco, con las impresiones “X” en la tapa y “66” en el cuerpo, ambas con tinta negra, y rellena con un polvo granulado de color crema a rosa pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ziprasidona está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos.

Ziprasidona está indicada para el tratamiento de episodios maníacos o mixtos de gravedad moderada asociados con trastorno bipolar en adultos y en niños y adolescentes de 10 a 17 años (no se ha establecido un efecto preventivo de los episodios en trastorno bipolar – ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Adultos

La dosis recomendada en el tratamiento agudo de la esquizofrenia y de la manía bipolar es de 40 mg dos veces al día administrada con alimentos. La dosis diaria puede ajustarse posteriormente según la respuesta clínica del paciente hasta una dosis máxima de 80 mg dos veces al día. Si está indicado, la dosis máxima recomendada puede alcanzarse tan rápidamente como al tercer día de tratamiento.

Es de particular importancia no sobrepasar la dosis máxima puesto que no se ha establecido el perfil de seguridad por encima de 160 mg/día y ziprasidona se asocia a una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (ver secciones 4.3 y 4.4).

En el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia, los pacientes deben ser tratados con la dosis mínima eficaz; en muchos casos, una dosis de 20 mg dos veces al día puede ser suficiente.

Pacientes de edad avanzada

Normalmente no está indicada una dosis inicial más baja, pero debe considerarse para pacientes de 65 o más años cuando existan factores clínicos que así lo requieran.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática debe considerarse la administración de dosis más bajas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

Manía bipolar

La dosis recomendada en el tratamiento agudo de la manía bipolar en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años) es de 20 mg el primer día de tratamiento, administrados en una única toma y con alimentos. Posteriormente, se debe ajustar la dosis durante 1–2 semanas hasta alcanzar los 120–160 mg/día en el caso de pacientes con peso ≥45 kg, o hasta alcanzar los 60–80 mg/día en aquellos pacientes con un peso <45 kg. Durante el ajuste de dosis ziprasidona se ha de administrar con alimentos y en dos tomas al día. Las siguientes dosis se han de ajustar en base al estado clínico individual del paciente, dentro de un rango de 80–160 mg/día en pacientes con un peso ≥45 kg o de 40–80 mg/día en pacientes con un peso <45 kg. Durante los ensayos clínicos se permitió una pauta de dosis asimétrica, con 20 mg o 40 mg menos de dosis en las tomas de la mañana respecto a las de la noche (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2).

Es de particular importancia no sobrepasar la dosis máxima por rango de peso, puesto que no se ha establecido el perfil de seguridad por encima de la dosis máxima (160 mg/día en niños con peso ≥45 kg y 80 mg/día en niños con peso <45 kg) y ziprasidona se asocia a una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (ver secciones 4.3 y 4.4).

Esquizofrenia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ziprasidona en pacientes pediátricos con esquizofrenia (ver sección 4.4).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ziprasidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Prolongación conocida del intervalo QT. Síndrome de QT largo congénito. Infarto agudo de miocardio reciente. Insuficiencia cardíaca descompensada. Arritmias tratadas con medicamentos antiarrítmicos de clase IA y III.

Tratamiento concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, como antiarrítmicos de Clase IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadilo, mesoridazina, tioridazina, pimozida, esparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, mesilato de dolasetrón, mefloquina, sertindol o cisaprida (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe explorar el historial clínico del paciente, evaluando entre otros aspectos sus antecedentes familiares, y llevar a cabo un examen físico, para identificar a los pacientes para los que no está recomendado el tratamiento con ziprasidona (ver sección 4.3).

Intervalo QT

Ziprasidona produce una prolongación dependiente de la dosis, de carácter leve a moderado, del intervalo QT (ver secciones 4.8 y 5.1).

Ziprasidona no se debe administrar junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT (ver secciones 4.3 y 4.5). Se recomienda precaución en pacientes con bradicardia significativa. Alteraciones electrolíticas como la hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgo de arritmias malignas y deben ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con ziprasidona. Si se trata a pacientes con enfermedad cardíaca estable, debe considerarse hacer una revisión electrocardio­gráfica antes de iniciar el tratamiento.

Si aparecen síntomas cardíacos como palpitaciones, vértigo, síncope o convulsiones, debe considerarse la posibilidad de que esté ocurriendo una arritmia cardíaca maligna y debe hacerse una evaluación cardíaca, incluyendo un electrocardiograma. Si el intervalo QTc es >500 milisegundos, se recomienda la interrupción del tratamiento (ver sección 4.3).

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado raramente casos de torsade de pointes en pacientes que tomaban ziprasidona con múltiples factores de riesgo que actúan como factores de confusión.

Población pediátrica

No se han evaluado la seguridad y eficacia de ziprasidona en niños y adolescentes con esquizofrenia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

El SNM es un complejo raro pero potencialmente mortal, que se ha notificado en asociación con medicamentos antipsicóticos, incluyendo ziprasidona. El tratamiento del SNM debe incluir la interrupción inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) asociados a la exposición a ziprasidona. El síndrome DRESS se caracteriza por la presencia de tres o más de los siguientes síntomas: reacción cutánea (p. ej., exantema o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía, y una o más complicaciones sistémicas como, por ejemplo, hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis.

Se han notificado otras reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, con la exposición a ziprasidona.

En algunas ocasiones, las reacciones adversas cutáneas graves son mortales. Interrumpa el tratamiento con ziprasidona si se producen reacciones adversas cutáneas graves.

Discinesia tardía

Existe la posibilidad de que ziprasidona dé lugar a discinesia tardía y a otros síndromes extrapiramidales tardíos tras un tratamiento de larga duración. Se sabe que los pacientes con trastorno bipolar son especialmente vulnerables a este tipo de síntomas. Esto sucede con más frecuencia a medida que se incrementa la duración del tratamiento y la edad. Si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ziprasidona.

Caídas

Ziprasidona puede causar somnolencia, mareos, hipotensión postural y trastornos de la marcha, que pueden provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con mayor riesgo y debe considerarse una dosis inicial más baja (p. ej., pacientes de edad avanzada o debilitados) (ver sección 4.2).

Convulsiones

Se recomienda precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de convulsiones.

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que ziprasidona debe utilizarse con precaución en este grupo (ver secciones 4.2 y 5.2).

Incremento en el riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes con demencia

Se ha observado un riesgo de acontecimientos adversos cerebrovasculares incrementado aproximadamente en un factor de 3, en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo realizados en pacientes con demencia con algunos antipsicóticos atípicos. El mecanismo causante de este incremento del riesgo se desconoce. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Ziprasidona se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo para ictus.

Incremento de mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia

Los resultados de dos amplios estudios observacionales mostraron que los pacientes de edad avanzada con demencia tratados con antipsicóticos presentan un pequeño incremento del riesgo de muerte y/o, potencialmente, efectos adversos cerebrovasculares en comparación con aquellos no tratados. No existen datos suficientes como para proporcionar una estimación firme de la magnitud exacta del riesgo y la causa del incremento en el riesgo no se conoce.

Ziprasidona no está autorizado para el tratamiento de alteraciones del comportamiento asociadas a demencia.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con fármacos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo para TEV, todos los factores de riesgo de TEV deben ser identificados antes y durante el tratamiento con ziprasidona y se deben tomar medidas preventivas.

Priapismo

Se han notificado casos de priapismo con el uso de antipsicóticos, incluyendo ziprasidona. Esta reacción adversa, como con otros medicamentos psicotrópicos, no pareció ser dependiente de la dosis y no se vio que tuviera relación con la duración del tratamiento.

Hiperprolacti­nemia

Como con otros medicamentos antagonistas del receptor de dopamina D2, ziprasidona puede elevar los niveles de prolactina. Se han notificado alteraciones como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia con los compuestos que elevan la prolactina. Una hiperprolactinemia de larga duración asociada a hipogonadismo puede llevar a una disminución en la densidad ósea.

Ziprasidona Aurovitas contiene lactosa

Este medicamento contiene lactosa (ver sección 6.1). Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Ziprasidona Aurovitas contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios farmacocinéticos ni farmacodinámicos con ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. No se puede descartar un efecto aditivo de ziprasidona y estos medicamentos, por lo que ziprasidona no se debe administrar con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como antiarrítmicos de Clase IA y III, trióxido de arsénico, halofantrina, acetato de levometadilo, mesoridazina, tioridazina, pimozida, esparfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, mesilato de dolasetrón, mefloquina, sertindol o cisaprida (ver sección 4.3).

No se han realizado estudios de interacción de ziprasidona con otros medicamentos en niños.

Medicamentos para SNC/alcohol

Teniendo en cuenta los principales efectos de ziprasidona, se debe tener precaución cuando se administre en asociación con otros medicamentos de acción central o alcohol.

Efecto de ziprasidona sobre otros medicamentos

Un estudio in vivo con dextrometorfano no mostró una inhibición marcada de la CYP2D6 a concentraciones plasmáticas un 50% inferiores a las obtenidas tras la administración de 40 mg de ziprasidona dos veces al día. Los datos in vitro indicaron que ziprasidona puede ser un inhibidor moderado de la CYP2D6 y de la CYP3A4. No obstante, no es probable que ziprasidona afecte la farmacocinética de medicamentos metabolizados por estas isoformas del citocromo P450 en un grado relevante desde el punto de vista clínico.

Anticonceptivos orales – la administración de ziprasidona no provocó cambios significativos de la farmacocinética de los componentes estrogénicos (etinilestradiol, un sustrato de la CYP3A4) ni de la progesterona.

Litio – la administración junto con ziprasidona no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del litio.

Puesto que tanto ziprasidona como litio se asocian con cambios en la conducción cardíaca, la combinación de ambos podría plantear un riesgo de interacciones farmacodinámicas, incluyendo arritmias; no obstante, en ensayos clínicos controlados, la combinación de ziprasidona y litio no ha demostrado un aumento del riesgo clínico en comparación con la administración de litio solo.

Existen datos limitados sobre la administración conjunta con el estabilizador del ánimo carbamazepina.

Una interacción farmacocinética entre ziprasidona y valproato es poco probable debido a la falta de vías metabólicas comunes para los dos medicamentos. En un estudio en pacientes, la administración concomitante de ziprasidona y valproato mostró que las concentraciones medias de valproato estaban dentro de los rangos terapéuticos en comparación con la administración de valproato con placebo.

Efectos de otros medicamentos sobre ziprasidona

El inhibidor de la CYP3A4, ketoconazol (400 mg/día), que también inhibe la gp-p, dio lugar a un incremento de las concentraciones en suero de ziprasidona <40%. Las concentraciones en suero de S-metildihidrozi­prasidona y de ziprasidona sulfóxido, al Tmax esperado de ziprasidona, se incrementaron en un 55% y en un 8%, respectivamente. No se observó prolongación adicional del intervalo QTc. No es probable que los cambios en la farmacocinética debidos a la administración junto con inhibidores potentes de la CYP3A4 tengan importancia clínica, por lo que no se requiere un ajuste de dosis. Los resultados in vitro y en animales sugieren que ziprasidona puede ser un substrato de la P-glicoproteína-P (gp-p). La relevancia de este dato en ensayos in vivo sigue siendo desconocida en humanos. Dado que ziprasidona es un sustrato de la CYP3A4, y la inducción de la CYP3A4 y de la gp-p está relacionada, la administración concomitante de inductores de la CYP3A4 y de la gp-p como carbamazepina, rifampicina y la Hierba de San Juan puede disminuir la concentración de ziprasidona.

El tratamiento con carbamazepina a una dosis de 200 mg dos veces al día durante 21 días, dio lugar a una disminución de, aproximadamente, un 35% en la exposición a ziprasidona.

Antiácidos – dosis múltiples de antiácidos que contienen aluminio y magnesio o de cimetidina, no tuvieron un efecto significativo desde el punto de vista clínico sobre la farmacocinética de ziprasidona tras la ingestión de alimentos.

Medicamentos serotoninérgicos

Se han notificado casos aislados de síndrome serotoninérgico asociados temporalmente con el uso terapéutico de ziprasidona en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos, tales como los ISRS (ver sección 4.8). Las características del síndrome serotoninérgico pueden incluir confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclonías y diarrea.

Unión a proteínas

Ziprasidona se une ampliamente a proteínas plasmáticas. In vitro, la unión de ziprasidona a proteínas plasmáticas no se vio alterada por warfarina o propranolol, dos fármacos con elevada afinidad por proteínas, ni tampoco ziprasidona alteró la unión de estos fármacos a proteínas en plasma humano. Por este motivo, el potencial de interacción de fármacos con ziprasidona por desplazamiento es improbable.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Los estudios de toxicidad en la reproducción han demostrado la aparición de efectos adversos sobre el proceso de reproducción a dosis asociadas con toxicidad materna y/o sedación. No hubo indicios de teratogenicidad (ver sección 5.3).

Embarazo

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Puesto que la experiencia en humanos es escasa, no se recomienda la administración de ziprasidona durante el embarazo a no ser que los beneficios esperados para la madre superen a los riesgos potenciales para el feto.

Efecto de clase de los antipsicóticos

Los recién nacidos que han estado expuestos a medicamentos antipsicóticos (incluyendo ziprasidona) durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimenticios. Por tanto, debe monitorizarse a los recién nacidos cuidadosamente. Ziprasidona no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si es necesario suspender su administración durante el embarazo, no debe hacerse de forma repentina.

Lactancia

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres en periodo de lactancia. Se notificó un único caso en el que se encontró que ziprasidona fue detectada en la leche materna. Se debe recomendar a las pacientes que no amamanten si están tomando ziprasidona. Si el tratamiento es necesario, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres y hombres tratados con ziprasidona.

Anticoncepción

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que reciben ziprasidona que utilicen un método anticonceptivo adecuado.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ziprasidona puede causar somnolencia y puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir adecuadamente a los pacientes que vayan a conducir o utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

En los ensayos clínicos (ver sección 5.1) se ha administrado ziprasidona por vía oral a aproximadamente 6.500 sujetos adultos. Las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes en los ensayos clínicos de esquizofrenia fueron insomnio, somnolencia, cefalea y agitación. En los ensayos clínicos de manía bipolar, las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes fueron sedación, cefalea y somnolencia.

La tabla siguiente contiene las reacciones adversas medicamentosas notificadas durante los estudios controlados en esquizofrenia y manía bipolar.

Todas las reacciones adversas medicamentosas enumeran por clase y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas detalladas a continuación pueden además estar asociadas con la enfermedad subyacente y/o medicaciones concomitantes.

En los ensayos clínicos de corta y larga duración con ziprasidona en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia de convulsiones tónico-clónicas e hipotensión fue poco frecuente, ocurriendo en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona.

Ziprasidona da lugar a una prolongación del intervalo QT de carácter leve a moderado y dependiente de la dosis (ver sección 5.1). En los ensayos clínicos de esquizofrenia se observó un incremento de 30 a 60 milisegundos en el 12,3% (976/7.941) de los trazados electrocardio­gráficos en pacientes tratados con ziprasidona y en el 7,5% (73/975) de los trazados electrocardio­gráficos en pacientes tratados con placebo. Se observó una prolongación de >60 milisegundos en el 1,6% (128/7.941) y en el 1,2% (12/975) de los trazados en pacientes tratados con ziprasidona y placebo, respectivamente. La incidencia de intervalo QTc superior a 500 milisegundos fue de 3 de un total de 3.266 (0,1%) en los pacientes tratados con ziprasidona y de 1 de un total de 538 (0,2%) en pacientes tratados con placebo. Los ensayos clínicos de manía bipolar mostraron unos hallazgos similares.

En ensayos clínicos de esquizofrenia de tratamiento de mantenimiento a largo plazo, en algunas ocasiones estaban elevados los niveles de prolactina en pacientes tratados con ziprasidona, pero en la mayoría de los pacientes, los valores volvieron a rangos normales sin interrumpir el tratamiento. Además, las posibles manifestaciones clínicas (p.ej., ginecomastia y aumento del pecho) fueron raras.

Población pediátrica y adolescente con manía bipolar, y adolescentes con esquizofrenia.

En un ensayo clínico controlado con placebo de trastorno bipolar (en sujetos de 10–17 años), las reacciones adversas más frecuentes (notificadas con una frecuencia >10%) fueron sedación, somnolencia, cefalea, fatiga, náuseas y mareo. En un ensayo controlado con placebo de esquizofrenia (en sujetos de 13–17 años), las reacciones adversas más frecuentes (notificadas con una frecuencia >10%) fueron somnolencia y trastorno extrapiramidal. La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en estos sujetos fueron en general similares a las observadas en adultos con trastorno bipolar o esquizofrenia tratados con ziprasidona.

En los ensayos clínicos pediátricos de trastorno bipolar y esquizofrenia, ziprasidona se asoció con una prolongación leve-moderada del intervalo QT dosis-dependiente muy similar a la observada en la población adulta. No se han notificado convulsiones tónico-clónicas ni hipotensión en los ensayos clínicos controlados con placebo en trastorno bipolar en pediatría.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

La experiencia con sobredosis de ziprasidona es escasa. La mayor cantidad ingerida de forma única de ziprasidona confirmada es de 12.800 mg. En este caso, se comunicaron síntomas extrapiramidales y un intervalo QTc de 446 mseg (sin secuelas cardíacas). En general, tras una sobredosis, los síntomas notificados con más frecuencia son síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad.

La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y el cuello tras una sobredosis puede crear un riesgo de aspiración con la emesis inducida. Debe comenzarse inmediatamente una monitorización cardiovascular que incluya monitorización electrocardio­gráfica continua para detectar posibles arritmias. No existe antídoto específico para ziprasidona.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos, derivados del indol, código ATC: N05AE04.

Ziprasidona tiene una elevada afinidad por los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2) y una afinidad notablemente mayor por los receptores serotoninérgicos tipo 2A (5HT2A). El bloqueo de receptores a las 12 horas de una dosis única de 40 mg, fue superior al 80% en receptores de serotonina tipo 2A y superior al 50% en receptores D2, utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET). Ziprasidona también interacciona con los receptores serotoninérgicos 5HT2c, 5HT1D, y 5HT1A, siendo su afinidad por estos receptores igual o superior a la que presenta por el receptor D2. Ziprasidona tiene una afinidad moderada por los transportadores neuronales de serotonina y noradrenalina. Ziprasidona ha mostrado una afinidad moderada por los receptores H(1) para histamina y alfa(1). Ziprasidona demuestra una muy escasa afinidad por los receptores muscarínicos M(1).

Ziprasidona ha demostrado ser antagonista de los receptores serotoninérgicos tipo 2A (5HT2A) y dopaminérgicos tipo 2 (D2). Se ha propuesto que la actividad terapéutica está mediada, en parte, a través de esta combinación de actividades antagonistas. Ziprasidona también es un potente antagonista de los receptores 5HT2c y 5HT1D, un potente agonista en los receptores 5HT1A, e inhibe la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina.

Información adicional sobre ensayos clínicos

Esquizofrenia

En un estudio de 52 semanas, ziprasidona resultó ser eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento. No hubo una evidencia clara de una relación dosis-respuesta entre los grupos de ziprasidona. En este estudio, que incluía pacientes con síntomas tanto positivos como negativos, se demostró la eficacia de ziprasidona tanto en síntomas positivos como negativos.

La incidencia de aumento de peso corporal, notificado como reacción adversa en estudios de esquizofrenia de corta duración (4–6 semanas), fue escasa e idéntica en los pacientes tratados con ziprasidona y en los pacientes tratados con placebo (0,4% en ambos casos). En un estudio controlado con placebo de un año de duración, se observó un valor de la mediana de pérdida de peso de 1–3 kg en pacientes tratados con ziprasidona frente a un valor de mediana de pérdida de peso de 3 kg en pacientes tratados con placebo.

En un estudio de esquizofrenia comparativo, doble ciego, se determinaron parámetros metabólicos que incluían peso y niveles de insulina en ayunas, colesterol total y triglicéridos, así como un índice de resistencia a insulina (IR). En pacientes tratados con ziprasidona, no se observaron cambios importantes con respecto al inicio del estudio en ninguno de estos parámetros metabólicos.

Resultados de un amplio estudio de seguridad post-comercialización

Para determinar si el efecto de ziprasidona sobre el intervalo QTc estaba asociado con un aumento del riesgo de mortalidad no ligada a suicidio, se realizó un estudio post-autorización, aleatorizado, en 18.239 pacientes con esquizofrenia a los que se les hizo un seguimiento durante 1 año. Este estudio, realizado de acuerdo a la práctica clínica habitual, no mostró diferencia entre el tratamiento con ziprasidona y olanzapina en la tasa de mortalidad total no asociada a suicidio (variable primaria). El estudio tampoco mostró diferencias en las variables secundarias de mortalidad por todas las causas, mortalidad por suicidio, mortalidad debida a muerte súbita; sin embargo, en el grupo de ziprasidona se observó una mayor incidencia numérica, aunque no estadísticamente significativa, de mortalidad cardiovascular. En el grupo de ziprasidona también se observó una mayor incidencia estadísticamente significativa de hospitalización por todas las causas, principalmente debido a las diferencias en el número de hospitalizaciones psiquiátricas.

Manía bipolar

La eficacia de ziprasidona en adultos con manía se ha establecido en dos ensayos controlados con placebo, doble ciego, de 3 semanas de duración que compararon ziprasidona con placebo, y en un ensayo doble ciego, de 12 semanas de duración que comparó ziprasidona con haloperidol y placebo. Estos estudios incluyeron aproximadamente 850 pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para trastorno bipolar I con episodios maníacos agudos o mixtos, con o sin síntomas psicóticos. Los síntomas psicóticos estaban presentes al inicio de los estudios en un 49,7%, 34,7% y 34,9%. La eficacia se evaluó utilizando la Escala de Evaluación de Manía (Mania Rating Scale – MRS). La escala de Impresión Clínica Global de Gravedad (Clinical Global Impresión-Severity – CGI-S) fue también un parámetro de eficacia co-primario o secundario en estos estudios. El tratamiento con ziprasidona (40–80 mg dos veces al día, dosis media diaria 120 mg) dio lugar a una mejoría estadísticamente significativa tanto en las puntuaciones de la MRS como de la CGI-S en la última visita (3 semanas) en comparación con placebo. En el estudio a 12 semanas, el tratamiento con haloperidol (dosis media diaria 16 mg) dio lugar a una disminución significativamente mayor en la puntuación de la MRS en comparación con ziprasidona (dosis media diaria 121 mg). Ziprasidona demostró una eficacia comparable a haloperidol en términos de proporción de pacientes que mantienen una respuesta al tratamiento desde la semana 3 a la semana 12.

La eficacia de ziprasidona en el tratamiento del trastorno bipolar I en pacientes pediátricos (10‑17 años de edad) fue evaluada en un ensayo controlado con placebo de 4 semanas de duración (n=237) en pacientes (hospitalizados o ambulatorios) que cumplían los criterios DSM-IV para trastorno bipolar I con episodios maníacos o mixtos, con o sin síntomas psicóticos, y tenían una puntuación ≥17 en la escala Y-MRS (Young-Mania Rating Scale) al inicio del estudio. Este ensayo doble ciego, controlado con placebo, comparó la flexibilidad de dosis de ziprasidona vía oral (80‑160 mg/día (40–80 mg/dos veces al día) dividida en dos tomas al día en pacientes con peso ≥45 kg; 40–80 mg/día (20–40 mg/dos veces al día) en pacientes con peso <45 kg) frente a placebo. Ziprasidona se administró en una dosis única de 20 mg el primer día y después se ajustó la dosis durante 1–2 semanas, en dos tomas diarias, hasta alcanzar un rango de dosis de 120–160 mg/día en pacientes con peso ≥45 kg, o 60–80 mg/día en pacientes con peso <45 kg. Se permitió una pauta de dosis asimétrica, con 20 mg o 40 mg menos de dosis en las tomas de la mañana respecto a las de la noche. Ziprasidona fue superior a placebo en la variación de la puntuación global Y-MRS desde el inicio del estudio hasta la 4ª semana. En este ensayo clínico, las dosis medias administradas fueron de 119 mg y 69 mg en pacientes con peso ≥45 kg y <45 kg, respectivamente.

Estudios pediátricos

Manía bipolar

Se ha evaluado la seguridad de ziprasidona en 237 pacientes pediátricos (de 10 a 17 años) que participaron en ensayos clínicos de múltiples dosis en manía bipolar; un total de 31 pacientes pediátricos con trastorno bipolar tipo I fueron tratados con ziprasidona vía oral durante al menos 180 días.

En un estudio de 4 semanas en pacientes pediátricos (10–17 años) con manía bipolar, no hubo diferencias en el cambio medio respecto al peso corporal, los niveles de glucosa en ayunas, colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos, entre los pacientes con ziprasidona y los de placebo.

No hay ensayos clínicos doble ciego a largo plazo en los que se haya investigado la eficacia y tolerabilidad de ziprasidona en niños y adolescentes.

No hay estudios clínicos a largo plazo que investiguen la eficacia de ziprasidona en la prevención de recurrencias de los síntomas maníaco/depresivos.

Esquizofrenia

El programa de esquizofrenia pediátrica fue un ensayo controlado con placebo a corto plazo de 6 semanas (A1281134), seguido de un estudio de extensión abierto de 26 semanas (A1281135) que fue diseñado para proporcionar información sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de ziprasidona oral (40–80 mg dos veces al día con las comidas) durante su administración a largo plazo en adolescentes de 13 a 17 años (inclusive) con esquizofrenia. Pfizer suspendió el estudio pediátrico de ziprasidona en esquizofrenia debido a la falta de eficacia (ver sección 4.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de dosis múltiples de ziprasidona con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron habitualmente entre 6 y 8 horas después de la administración. La biodisponibilidad absoluta postprandial de una dosis de 20 mg es del 60%. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la biodisponibilidad de ziprasidona se incrementa hasta el 100% en presencia de alimentos. Por lo tanto, se recomienda que ziprasidona se administre con alimentos.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente de 1,1 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas de ziprasidona es superior al 99%.

Biotransformación y eliminación

La semivida media de eliminación terminal de ziprasidona tras su administración oral es de 6,6 horas. El estado estacionario se alcanza en el intervalo de 1 a 3 días. El aclaramiento medio de ziprasidona cuando se administra por vía intravenosa es de 5 ml/min/kg. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en orina y aproximadamente un 66% se elimina en heces.

Ziprasidona muestra una farmacocinética lineal dentro del rango de dosis terapéutica de 40 a 80 mg dos veces al día después de las comidas.

Ziprasidona se metaboliza ampliamente tras su administración oral, excretándose sólo una pequeña cantidad en orina (<1%) o heces (<4%) como ziprasidona inalterada. Ziprasidona se elimina principalmente a través de tres vías metabólicas propuestas que dan lugar a cuatro metabolitos principales circulantes: benzisotiazol piperazina (BITP) sulfóxido, BITP sulfona, ziprasidona sulfóxido y S-metildihidrozi­prasidona. La ziprasidona inalterada representa aproximadamente un 44% de la concentración sérica total de los productos relacionados con el fármaco.

Ziprasidona se metaboliza principalmente a través de dos vías: reducción y metilación para generar S‑metildihidro­ziprasidona, que representa aproximadamente dos tercios del metabolismo, y metabolismo oxidativo, que representa el tercio restante. Estudios in vitro con fracciones subcelulares hepáticas de seres humanos indican que S‑metildihidro­ziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios indican que el primer paso está mediado principalmente por una reducción química mediante glutatión y una reducción enzimática mediante aldehído-oxidasa. El segundo paso es la metilación mediada por una tiol-metiltransferasa. Los estudios in vitro indican que la CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P450 con mayor actividad catalítica en el metabolismo oxidativo de ziprasidona, con una posible contribución de menor relevancia de la CYP1A2.

Ziprasidona, S-metildihidrozi­prasidona y ziprasidona sulfóxido, analizados in vitro, comparten propiedades que pueden predecir un efecto de prolongación del intervalo QTc. La S-metildihidrozi­prasidona es eliminada principalmente en heces, presumiblemente por excreción biliar, con una pequeña contribución del metabolismo catalizado por la CYP3A4. Ziprasidona sulfóxido es eliminado por excreción renal y por metabolismo secundario catalizado por la CYP3A4.

Poblaciones especiales

El estudio farmacocinético de pacientes no ha revelado ninguna diferencia farmacocinética significativa entre fumadores y no fumadores.

No se ha observado ninguna diferencia clínicamente significativa en los parámetros farmacocinéticos de ziprasidona por razones de edad o sexo. La farmacocinética de ziprasidona en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad fue similar a la observada en adultos tras corregir las diferencias en el peso corporal.

De acuerdo con el hecho de que el aclaramiento renal contribuye muy poco a su aclaramiento global, no se observaron incrementos progresivos en la exposición a ziprasidona cuando ésta se administró a pacientes con función renal variable. Las exposiciones en pacientes con insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 10–29 ml/min) y grave (precisando diálisis) fueron un 146%, 87% y 75% de las correspondientes a voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina >70 ml/min), tras la administración oral de 20 mg dos veces al día durante siete días. Se desconoce si se incrementan las concentraciones séricas de los metabolitos en estos pacientes.

En insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh A o B) causada por cirrosis, las concentraciones séricas tras la administración oral fueron un 30% mayores y la semivida terminal fue, aproximadamente, 2 horas más larga que en pacientes normales. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática sobre las concentraciones séricas de los metabolitos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos de seguridad no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de reproducción en ratas y conejos, ziprasidona no ha demostrado signos de teratogenicidad. Se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad y disminución del peso de las crías a dosis que originaban toxicidad en la madre, como disminución del aumento de peso corporal. A concentraciones plasmáticas maternas que, extrapolando, son similares a las concentraciones máximas alcanzadas en humanos tras la administración de dosis terapéuticas, tuvo lugar un incremento de la mortalidad perinatal así como un retraso en el desarrollo funcional de la descendencia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Lactosa monohidrato

Etilcelulosa (10 cps)

Almidón de maíz pregelatinizado

Estearato de magnesio

Componentes de la cápsula

Índigo carmín (E132) (sólo para las dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg)

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

Laurilsulfato sódico

Tinta de impresión

Laca Shellac

Óxido de hierro negro (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Ziprasidona Aurovitas está disponible en envases blíster de Poliamida/Alu­minio/PVC/Alu­minio con 14, 30 y 56 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D

28036 Madrid

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ziprasidona Aurovitas 20 mg cápsulas duras EFG: 83.770

Ziprasidona Aurovitas 40 mg cápsulas duras EFG: 83.771

Ziprasidona Aurovitas 60 mg cápsulas duras EFG: 83.772

Ziprasidona Aurovitas 80 mg cápsulas duras EFG: 83.773

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Enero 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).