Zokovea 125 mg comprimidos – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zokovea 125 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene ácido fumárico de ensitrelvir, equivalente a 125 mg de ensitrelvir.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Comprimidos redondos, de aproximadamente 9 mm, de color blanco a amarillo claro, grabados con el logotipo del laboratorio farmacéutico y «711» en una cara y «125», en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zokovea está indicado en el tratamiento profiláctico posterior a la exposición de la COVID-19 en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad.

Zokovea se debe utilizar de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad

La dosis recomendada para pacientes a partir de 12 años de edad es de 375 mg de ensitrelvir por vía oral una vez al día el día 1 y 125 mg una vez al día desde el día 2 hasta el día 5 durante un total de 5 días.

Se recomienda iniciar la administración lo antes posible y dentro de las 72 horas posteriores al contacto estrecho con una persona con infección por el SARS-CoV-2 (ver sección 5.1).

Dosis omitida

En caso de olvidar una dosis, el paciente debe tomarla lo antes posible y reanudar la pauta posológica normal. Si es casi la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada y, en su lugar, debe tomar la siguiente dosis a la hora programada. El paciente no debe duplicar la dosis para compensar una dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de Zokovea en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zokovea en niños menores de 12 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Para uso por vía oral.

Este medicamento se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y no deben masticarse, fraccionarse ni triturarse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Mujeres embarazadas (ver las secciones 4.4 y 4.6).

Los medicamentos de la siguiente lista son ejemplos y no se consideran una lista completa de todos los posibles medicamentos que están contraindicados con ensitrelvir.

Medicamentos que dependen en gran medida de la CYP3A para su eliminación y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian a reacciones graves o potencialmente mortales:

• Antianginoso: ranolazina
• Antiarrítmicos: dronedarona, quinidina
• Fármacos antineoplásicos: venetoclax (al inicio del tratamiento y durante la fase de mejoramiento progresivo en pacientes con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas)
• Fármacos antigotosos: colchicina (en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática)
• Antihistamínicos: terfenadina
• Antipsicóticos: lurasidona, pimozida y quetiapina
• Fármacos antitrombóticos: ticagrelor
• Medicamentos cardiovasculares: eplerenona y ivabradina
• Inhibidor de la miosina cardíaca: mavacamtén (en pacientes con fenotipo de metabolizador lento de la CYP2C19 o fenotipo de la CYP2C19 indeterminado)
• Derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergotamina y metilergometrina
• Agentes de motilidad gastrointestinal: cisaprida
• Inmunosupresores: voclosporina
• Fármacos hipolipemiantes: simvastatina, lovastatina y lomitapida
• Antagonistas del receptor de mineralocorticoides: finerenona
• Agentes neuropsiquiátricos: cariprazina
• Antagonistas de los opioides: naloxegol
• Inhibidores de la PDE5: avanafilo, tadalafilo cuando se usa para la hipertensión arterial pulmonar (HAP), vardenafilo
• Sedantes/hipnóticos: daridorexant, midazolam oral y triazolam

Debido a la larga semivida del ensitrelvir y a un mecanismo dependiente del tiempo, el efecto inhibidor de la enzima en CYP3A puede persistir durante 1-2 semanas después del tratamiento con ensitrelvir.

Medicamentos que son inductores potentes de la CYP3A y que pueden reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de ensitrelvir, lo que puede asociarse a la posible pérdida de respuesta virológica y a una posible resistencia:

• Antibióticos: rifampicina
• Fármacos antineoplásicos: apalutamida, enzalutamida, mitotano
• Anticonvulsivos: carbamazepina y fenitoína

• Potenciadores reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística:

  lumacaftor/ivacaftor

• Productos a base de plantas medicinales: hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

No se debe iniciar el tratamiento con Zokovea inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inductores potentes de la CYP3A debido al retraso en la compensación del inductor de la CYP3A recientemente interrumpido (ver sección 4.5).

Se debe contemplar un abordaje multidisciplinar (p. ej., que implique a médicos y especialistas en farmacología clínica) para determinar el momento adecuado para iniciar el tratamiento con Zokovea, teniendo en cuenta el retraso en la compensación del inductor de la CYP3A recientemente interrumpido y la necesidad de iniciar el tratamiento con Zokovea en las 72 horas posteriores al contacto estrecho con una persona con infección por el SARS-CoV-2 (ver sección 4.2).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Antes de iniciar el tratamiento se debe descartar el embarazo (ver las secciones 4.3 y 4.6).

Interacción con otros medicamentos

Dado que el ensitrelvir puede interaccionar con inductores de la CYP3A o medicamentos que son sustratos de la CYP3A, la glucoproteína P (P-gp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), los medicamentos concomitantes deben evaluarse cuidadosamente al prescribir Zokovea (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado casos de anafilaxia y shock anafiláctico con ensitrelvir (ver sección 4.8). En caso de que aparezcan signos y síntomas de una anafilaxia clínicamente significativa, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento con los medicamentos adecuados o el tratamiento sintomático.

Insuficiencia hepática grave

No se dispone de datos farmacocinéticos ni clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zokovea en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Excipientes con efecto conocido

Sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre ensitrelvir

El ensitrelvir es un sustrato de la CYP3A, la P-gp y la BCRP.

Inducción del CYP

El potente inductor del CYP3A, carbamazepina (100 mg dos veces al día [días 1 a 3], 200 mg dos veces al día [días 4 a 6], 300 mg dos veces al día [días 7 a 18]), disminuyó el AUC de ensitrelvir en un 46 %.

Se prevé que el efecto de un inductor moderado sea menor, pero no se puede descartar un efecto clínicamente relevante.

Por lo tanto, la administración concomitante de ensitrelvir con medicamentos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ensitrelvir y reducir su efecto terapéutico.

El uso concomitante de inductores potentes de la CYP3A con ensitrelvir está contraindicado (ver sección 4.3), y el uso concomitante de inductores moderados de la CYP3A con ensitrelvir no se recomienda, pero en caso de ser necesario, el médico que lo prescriba debe tener en cuenta que esto puede conllevar una menor exposición al ensitrelvir y una posible pérdida de la respuesta virológica.

Inhibición de CYP

El potente inhibidor del CYP3A, itraconazol (200 mg dos veces al día el día 1 y luego 200 mg una vez al día), aumentó el AUC de ensitrelvir en 1,31 veces. Esto no se considera clínicamente relevante, y el ensitrelvir se puede utilizar con inhibidores del CYP3A. Dado que el itraconazol también es un inhibidor de la P-gp y de la BCRP, el ensitrelvir también se puede utilizar con inhibidores de estos transportadores.

Efectos del ensitrelvir sobre otros medicamentos

El ensitrelvir es un inhibidor potente de la CYP3A4.

Sustratos de la CYP3A4

El ensitrelvir es un inhibidor potente de la CYP3A, ya que el tratamiento con 375/125 mg de ensitrelvir aumentó la C_max y el AUC del midazolam 2,80 y 6,77 veces, respectivamente; aumentó las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP3A. Está contraindicada la administración concomitante de ensitrelvir con medicamentos que dependan en gran medida de la CYP3A para su eliminación y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocien a acontecimientos graves o potencialmente mortales (ver sección 4.3). La administración concomitante de otros sustratos de la CYP3A que puedan dar lugar a interacciones potencialmente significativas (ver Tabla 1) solo debe contemplarse si el beneficio supera el riesgo.

Sustratos de la glucoproteína P

Ensitrelvir (dosis única de 500 mg) aumentó la C_max y el AUC_0-inf del sustrato de la P-gp, digoxina, en 2,17 y 1,31 veces, respectivamente; por lo tanto, ensitrelvir es un inhibidor de la P-gp. Se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante con sustratos sensibles de la P-gp con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán). Debe realizarse una estrecha supervisión de la seguridad y la eficacia del fármaco, y la dosis puede ajustarse en consecuencia.

Sustratos de BCRP

Ensitrelvir (dosis única de 500 mg) aumentó la C_max y el AUC_0-inf del sustrato de BCRP, rosuvastatina, en 1,97 y 1,65 veces, respectivamente; por lo tanto, ensitrelvir es un inhibidor de BCRP. Se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante con sustratos sensibles de BCRP con un índice terapéutico estrecho.

Sustratos de OAT3

Según los estudios in vitro, existe la posibilidad de que el ensitrelvir inhiba la proteína transportadora de aniones orgánicos OAT3 con concentraciones clínicamente relevantes. No se ha realizado ningún estudio in vivo. Se debe tener precaución cuando se administran concomitantemente sustratos de OAT3 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, metotrexato).

Anticonceptivos orales

Se estudiaron los efectos de la dosis clínica del ensitrelvir sobre la farmacocinética (FC) de los anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol y drospirenona). El ensitrelvir no afectó a la FC del etinilestradiol y aumentó el AUC de la drospirenona 1,81 veces. Esto no se considera clínicamente relevante.

Corticoesteroides

Se estudió el efecto del ensitrelvir (750 mg el día 1 y 250 mg los días 2 a 5) sobre la FC de la dexametasona y la prednisolona (ambos sustratos del CYP3A4). La exposición a la dexametasona aumentó con la administración concomitante de ensitrelvir, y este efecto disminuyó con el tiempo después de la última dosis de ensitrelvir. La C_max y el AUC_0-inf de la dexametasona el día 5 aumentó 1,47 veces y 3,47 veces, respectivamente; en el día 9, 1,24 y 2,38 veces; y la del día 14 (décimo día después de la última dosis de ensitrelvir), aumentó 1,17 y 1,58 veces, en comparación con los valores obtenidos en los pacientes que recibieron una dosis única de dexametasona en monoterapia. Se recomienda precaución en caso de tratamiento concomitante con dexametasona. La administración de ensitrelvir no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la prednisolona.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19

Los estudios in vitro con ensitrelvir mostraron efectos inhibidores sobre CYP2C8 y efectos inductores sobre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. No se han realizado estudios in vivo. Ensitrelvir podría disminuir la exposición de los sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropión), CYP2C9 (p. ej., S-warfarina) y CYP2C19 (p. ej., omeprazol). Además, el ensitrelvir podría aumentar o disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C8 (p. ej., repaglinida).

Los medicamentos que se enumeran en la Tabla 1 sirven de guía y no se consideran una lista completa de todos los posibles medicamentos que están contraindicados o pueden interaccionar con el ensitrelvir.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/métodos anticonceptivos en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ensitrelvir y en las 2 semanas posteriores a la última dosis de ensitrelvir (ver las secciones 5.2 y 5.3). Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento.

Embarazo

Los datos relativos al uso de ensitrelvir en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Zokovea está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si ensitrelvir se excreta en la leche materna. En un estudio preclínico llevado a cabo en ratas, se demostró que el ensitrelvir se excreta en la leche (ver sección 5.3), por lo que no se puede excluir el riesgo para el lactante. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento ni en las 2 semanas posteriores a la última dosis de ensitrelvir (ver sección 5.2).

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto del ensitrelvir sobre la fertilidad en seres humanos. Según los datos de los estudios realizados en animales, no hay pruebas de que el ensitrelvir tenga un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Zokovea sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son hipertrigliceridemia (5,4 %), cefalea (2,7 %), diarrea (1,9 %) y náuseas (1,1 %).

Las reacciones adversas más graves son la anafilaxia y el shock anafiláctico (frecuencia no conocida).

Lista tabulada de las reacciones adversas

El perfil de seguridad del medicamento se basa en las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en las notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas de la Tabla 2 que se muestran a continuación se enumeran por clase de órgano

o sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas

^* Datos posteriores a la comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

4.9 Sobredosis

No hay ningún antídoto específico para Zokovea. En caso de sobredosis, se deben implementar medidas sintomáticas generales en función de los signos y síntomas del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, Antivirales de acción directa, Inhibidores de proteasa, código ATC: J05AE16

Mecanismo de acción

El ensitrelvir inhibe selectivamente la proteasa similar a 3C (3CL) del coronavirus SARS-CoV-2, una enzima esencial para el procesamiento de la poliproteína codificada por el gen del SARS-CoV-2, lo que, en consecuencia, inhibe la replicación del virus. La concentración inhibidora media o del 50 % (IC₅₀) del ensitrelvir para la actividad de la proteasa 3CL del SARS-CoV-2 fue de 0,0132 μmol/l.

Actividad antivírica

Se determinó la actividad antivírica del ensitrelvir frente a variantes clínicas del SARS-CoV-2, incluidas las variantes víricas con mutaciones en la proteína espicular, como alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), theta (P.3), lambda (C.37), mu (B.1.621) y ómicron (B.1.1.529) utilizando células VeroE6/TMPRSS2. La concentración eficaz media (EC₅₀) del ensitrelvir para el SARS-CoV-2 osciló entre 0,20 y 0,99 μmol/l.

Se identificaron las sustituciones de aminoácidos D48G, M49L, P52S, S144A y M49L/S144A en la región nsp5 del SARS-CoV-2 después de la atenuación del virus en presencia de ensitrelvir in vitro. Los valores del número de veces de cambio con ensitrelvir frente al SARS-CoV-2 recombinante portador de las mutaciones D48G, M49L, P52S, S144A y M49L/S144A fueron de 4,3, 17, 3,7, 9,2 y 100 veces, respectivamente.

En el estudio 2206T1331, se dispuso de datos de la secuencia nsp5 después de la dosis de un total de 51 participantes entre 243 participantes con una PCR positiva después de la dosis (laboratorio central) en el grupo de ensitrelvir de la población ITTm, compuesta por 1030 participantes. Entre estos 51 participantes, se detectaron SAAST debidas a ensitrelvir en la región nsp5 en 19 participantes: M49L en 10 participantes, T25A en 4 participantes, M49I en 3 participantes y P52S en 3 participantes (incluido 1 participante con M49L y T25A).

Los valores del factor de cambio de ensitrelvir frente al SARS-CoV-2 recombinante portador de las mutaciones T25A, M49I, M49L y P52S fueron de 14,4, 5,3, 17 y 3,7, respectivamente.

Definición de SAAST debidas a ensitrelvir: la sustitución de aminoácidos confirmada en ≥ 3 participantes que experimentaron sustituciones de aminoácidos surgidas durante el tratamiento con una frecuencia de mutación ≥ 15 % y ≥ 2,5 veces (en comparación con el placebo) en la proporción de participantes con sustitución de aminoácidos surgida durante el tratamiento con una frecuencia de mutación ≥ 15 % en cualquiera de los grupos de tratamiento con ensitrelvir en la población ITT.

Efectos farmacodinámicos

No se observó prolongación del intervalo QTc en el intervalo de concentración plasmática de ensitrelvir mediante el análisis de concentración-QTc basado en los datos después de dosis únicas de 20 a 2000 mg de ensitrelvir.

Eficacia clínica

Estudio 2206T1331

Se trató de un estudio en fase III, multicéntrico, con enmascaramiento doble, aleatorizado y controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad del ensitrelvir en la prevención de la infección sintomática por el SARS-CoV-2 en los contactos domésticos de una persona en el plazo de 72 horas desde la aparición de la COVID-19 sintomática. El estudio se realizó en los siguientes países: Argentina, Japón, Sudáfrica, Estados Unidos y Vietnam. Los participantes aptos para el estudio (a partir de 12 años de edad) se asignaron aleatoriamente al grupo de ensitrelvir o al grupo de placebo (1:1).

• Grupo de ensitrelvir:

  Se administraron 375 mg el día 1 como dosis de carga. A partir de entonces, se administraron 125 mg los días 2 a 5 como dosis de mantenimiento.

• Grupo de placebo:

  El placebo correspondiente se administró una vez al día durante 5 días.

Se aleatorizó a un total de 2387 participantes, y se incluyó a 2041 participantes en la población ITTm. La población ITTm se definió como todos los participantes aleatorizados a los que se les administró una dosis y presentaron un resultado negativo confirmado en la RT-PCR para el SARS-CoV-2 en la selección (laboratorio central).

El porcentaje de hombres fue del 43,3 % en el grupo de ensitrelvir y del 38,0 % en el del placebo, y el porcentaje de mujeres fue del 56,7 % en el grupo de ensitrelvir y del 62,0 % en el del placebo. El porcentaje de personas de 12 a < 18 años fue del 6,2 % en el grupo de ensitrelvir y del 5,3 % en el del placebo; el porcentaje de personas de 18 a 64 años fue del 84,2 % en el grupo de ensitrelvir y del 85,8 % en el del placebo; y el porcentaje de personas de 65 años o más fue del 9,6 % en el grupo de ensitrelvir y del 8,9 % en el del placebo.

La COVID-19 sintomática se definió como una prueba de RT-PCR positiva confirmada por el laboratorio central y la aparición (o empeoramiento [aumento de la puntuación de un síntoma con respecto al inicio] en el caso de síntomas preexistentes similares a la COVID-19) de ≥ 1 de los 14 síntomas de COVID-19 especificados durante al menos 48 horas.

El criterio de valoración principal, la proporción de participantes con COVID-19 sintomática hasta el día 10 (IC del 95 %) en la población ITTm fue del 2,9 % (30/1030; IC del 95 %: 1,97 %; 4,13 %) en el grupo de ensitrelvir y del 9,0 % (91/1011; IC del 95 %: 7,31 %; 10,94 %) en el grupo de placebo. El cociente de riesgos de COVID-19 sintomática en los participantes aleatorizados al grupo de ensitrelvir, en comparación con los participantes aleatorizados al grupo de placebo fue de 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).

En un análisis descriptivo sin ajustar de subgrupos por región geográfica, se registraron casos de COVID-19 sintomática hasta el día 10 en 11 de los 266 participantes (4,1 %; IC del 95 %: 2,08 %, 7,28 %) del grupo de ensitrelvir y en 62 de los 270 participantes (23,0 %; IC del 95 %: 18,08 %, 28,45 %) del grupo de placebo en Japón, lo que corresponde a cociente de riesgos de 0,18 (IC del 95 %: 0,10; 0,33). En Norteamérica, se produjeron casos de COVID-19 sintomática hasta el día 10 en 15 de los 692 participantes (2,2 %; IC del 95 %: 1,22 %, 3,55 %) del grupo de ensitrelvir y en 25 de los 683 participantes (3,7 %; IC del 95 %: 2,38 %, 5,36 %) del grupo de placebo, lo que corresponde a un cociente de riesgos de 0,60 (IC del 95 %: 0,32; 1,12). En el subgrupo del resto del mundo (Argentina, Sudáfrica y Vietnam), se produjeron casos de COVID-19 sintomática hasta el día 10 en 4 de los 72 participantes (5,6 %; IC del 95 %: 1,53 %, 13,62 %) del grupo de ensitrelvir y en 4 de los 58 participantes (6,9 %; IC del 95 %: 1,91 %, 16,73 %) del grupo de placebo, lo que corresponde a un cociente de riesgos de 0,84 (IC del 95 %: 0,27; 2,61).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Zokovea en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento profiláctico posterior a la exposición de la COVID-19 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de ensitrelvir una vez al día con una dosis de carga de 375 mg el día 1 y una dosis de mantenimiento de 125 mg los días 2 a 5, las medias geométricas (CV%) de la C_max y el AUC_0-τ de ensitrelvir el día 1 fueron de 19,7 (21,1%) μg/ml y 325,0 (15,7%) μg∙h/ml, respectivamente, y las del día 5, de 24,8 (13,4%) μg/ml y 475,5 (15,0%) μg∙h/ml, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la C_max (T_max) son de 2,75 a 3,25 horas. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del ensitrelvir.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

En adultos sanos que recibieron una administración oral única de 375 mg de ensitrelvir con alimentos (después de un desayuno rico en grasas y alto contenido calórico), el AUC aumentó aproximadamente un 25 %, y la mediana del T_max se retrasó de 2,50 horas (en ayunas) a 6,00 horas (en estado posprandial), pero no influyó a la C_max de ensitrelvir. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a ensitrelvir entre los estados en ayunas y posprandial, aunque el T_max se retrasa con alimentos, en comparación con el estado en ayunas.

Distribución

El coeficiente de unión a las proteínas séricas humanas es del 97,7 %-98,7 %.

La media geométrica del volumen de distribución aparente en la fase de eliminación terminal fue de 13,5 a 20,6 l tras una administración oral única de 20-2000 mg de ensitrelvir (suspensión) en ayunas en participantes varones adultos sanos japoneses.

Biotransformación

En un estudio in vitro, se observó que varias enzimas del sistema del citocromo P450, incluida la CYP3A, contribuían a la formación de ensitrelvir triazol N-desmetilo.

Cuando se administró ensitrelvir por vía oral como dosis única en ayunas a adultos sanos, se detectó principalmente el ensitrelvir no metabolizado en plasma, y el metabolito clorado de ensitrelvir se detectó como metabolito en plasma. Se observaron metabolitos de menor importancia en la orina (ensitrelvir triazol N-desmetilo, ensitrelvir indazol N-desmetilo y un metabolito desconocido 1) y las heces (forma N-desindazolada de ensitrelvir, ensitrelvir triazol N-desmetilo, ensitrelvir indazol N-desmetilo, ensitrelvir 3-indazolinona, ensitrelvir indazol 4-Cl y otro metabolito desconocido 2).

Eliminación

La mayor parte de la eliminación del ensitrelvir se produce a través de la vía biliar, con determinada contribución de la eliminación renal. Después de la administración oral de [¹⁴C]-ensitrelvir (suspensión) con una dosis de 375 mg a participantes sanos, aproximadamente el 65 % y el 26 % del ensitrelvir se recuperó en las heces y la orina. El ensitrelvir inalterado se detectó principalmente en el plasma y correspondía aproximadamente al 90 % de la radioactividad total en plasma.

Tras la administración oral de ensitrelvir una vez al día, con una dosis de carga de 375 mg el día 1 y una dosis de mantenimiento de 125 mg los días 2 a 5, la media geométrica de la semivida de eliminación terminal del día 5 era de 58 horas.

Linealidad/no linealidad

El ensitrelvir mostró una farmacocinética casi lineal en ayunas dentro del intervalo de dosis de 20 mg a 2000 mg (suspensión) en voluntarios adultos sanos.

Poblaciones especiales

En un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ensitrelvir en función de la edad (de 12 a 91 años de edad), el sexo o la etnia/origen étnico.

Población de edad avanzada

La exposición en los participantes de edad avanzada de ≥65 años fue comparable a la de los participantes adultos sanos.

Peso corporal

Se observó una tendencia hacia una mayor exposición en personas con menor peso corporal, pero esto no se consideró clínicamente relevante.

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ensitrelvir en lactantes ni niños menores de 12 años (ver sección 4.2).

Los adolescentes que recibieron ensitrelvir tenían un peso de 32 kg a 112 kg. Los análisis farmacocinéticos confirmaron que las exposiciones a ensitrelvir en adolescentes eran comparables a las de los adultos.

Insuficiencia renal

Se han realizado estudios farmacocinéticos con ensitrelvir en pacientes con insuficiencia renal.

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia renal, la C_max y el AUC_inf de ensitrelvir aumentaron 1,32 y 1,44 veces en los pacientes con insuficiencia renal leve, 1,33 y 1,49 veces en los pacientes con insuficiencia renal moderada y 1,11 y 1,60 veces en los pacientes con insuficiencia renal grave, respectivamente. La insuficiencia renal no tiene un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética del ensitrelvir (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se han realizado estudios farmacocinéticos de ensitrelvir en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia hepática, la C_max y el AUC_inf del ensitrelvir fueron de 0,89 y 1,03 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve y 0,74 y 0,87 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada, respectivamente. Por lo tanto, la insuficiencia hepática leve y moderada no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ensitrelvir (ver sección 4.2).

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ensitrelvir en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Según los resultados de los estudios preclínicos de toxicidad general, entre los efectos adversos del ensitrelvir, se incluyen disminución de la ingesta de alimentos, disminución de los parámetros eritrocitarios, cambios inflamatorios en distintos órganos, disminución del recuento de plaquetas y vómitos. Estos resultados se observan con una exposición de 2 a 3 veces mayor que la dosis de exposición clínica. En el estudio de toxicidad oral de 2 y 4 semanas de duración realizados en monos, se observó infiltración por células inflamatorias, principalmente, células mononucleares, en la vena porta hepática, la vesícula biliar y los pulmones/bronquios con una dosis equivalente a 8,0 veces o superior a la dosis de exposición clínica.

No se han realizado estudios de carcinogenia con ensitrelvir.

El ensitrelvir no afectó a la fertilidad masculina ni femenina, así como tampoco al desarrollo embrionario temprano en ratas con dosis equivalentes a 8,2-10 veces la dosis de exposición clínica.

En un estudio de desarrollo embriofetal llevado a cabo en ratas, el ensitrelvir no indujo malformaciones ni letalidad embriofetal hasta una dosis equivalente a 6,6 veces la dosis de exposición clínica. Sin embargo, se observó una baja ingesta de alimentos y un bajo peso corporal en las madres, así como un ligero retraso del crecimiento fetal y una alta frecuencia de costillas flotantes supernumerarias con dosis de 1000 mg/kg/día, una dosis equivalente a 6,6 veces la dosis de exposición clínica.

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en conejos, el ensitrelvir indujo letalidad embriofetal

o malformación con toxicidad materna grave mediante administración continua con dosis equivalentes a 5,0 y 7,4 veces la dosis de exposición clínica, respectivamente, durante la organogénesis de los conejos. Los cambios observados con dosis equivalentes a 5,0 y 7,4 veces la dosis de exposición clínica, respectivamente, fueron malformaciones del esqueleto axial, cambios asociados a malformaciones vertebrales, como variaciones esqueléticas del centro torácico y cola corta, y altas frecuencias de vértebras lumbares supernumerarias o costillas esternales supernumerarias como variación esquelética. Además, se observó un aborto asociado a toxicidad materna en una madre expuesta a dosis equivalentes a 5,0 veces la dosis de exposición clínica.

En un estudio sobre el desarrollo pre y postnatal y la función materna en ratas, se observó una disminución en la tasa de supervivencia al cuarto día postnatal y un retraso en el crecimiento en las crías a una dosis equivalente a 6,6 veces la dosis de exposición clínica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E-421)

Croscarmelosa sódica (E-468)

Hidroxipropilcelulosa (E-463)

Sílice coloidal anhidra (E-551)

Celulosa microcristalina (E-460)

Estearato de magnesio (E-470b)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC/PCTFE con lámina de aluminio.

Caja que contiene una tira de blíster con un total de 7 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shionogi B.V.

Herengracht 464,

1017 CA,

Ámsterdam,

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2062/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.