ABILIFY MAINTENA 300 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION DE LIBERACION PROLONGADA INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Cada vial contiene 300 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Cada vial contiene 400 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 300 mg de aripiprazol.

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 400 mg de aripiprazol.

Después de reconstituir, cada ml de suspensión contiene 200 mg de aripiprazol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Polvo: blanco a blanquecino

Disolvente: solución transparente

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Abilify Maintena está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

En pacientes que nunca han tomado aripiprazol, se debe comprobar la tolerabilidad con aripiprazol oral antes de iniciar el tratamiento con Abilify Maintena.

El ajuste de la dosis de Abilify Maintena no es necesario.

La dosis inicial puede administrarse siguiendo una de las dos pautas siguientes:

• Inicio con una inyección: el día del inicio, administre una inyección de 400 mg de Abilify Maintena y continúe el tratamiento con entre 10 mg y 20 mg diarios de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones terapéuticas de aripiprazol durante el inicio del tratamiento.
• Inicio con dos inyecciones: el día del inicio, administre dos inyecciones separadas de 400 mg de Abilify Maintena en lugares de inyección separados (ver método de administración), junto con una dosis de 20 mg de aripiprazol oral.

Después de la inyección de inicio, la dosis de mantenimiento recomendada de Abilify Maintena es de 400 mg.

Abilify Maintena se debe administrar una vez al mes como inyección única (no antes de 26 días después de la inyección previa).

Si se presentan reacciones adversas con la dosis de 400 mg una vez al mes, se debe considerar una reducción de dosis a 300 mg.

Dosis omitidas

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abilify Maintena para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes de 65 años de edad o mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver la sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, los datos disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes se debe controlar la dosificación cuidadosamente. Es preferible utilizar la formulación oral (ver sección 5.2).

Metabolizadores lentos de la CYP2D6 conocidos

En pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de la CYP2D6:

• Inicio con una inyección: la dosis inicial debe ser 300 mg de Abilify Maintena y continuar el tratamiento con la dosis diaria prescrita de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos.
• Inicio con dos inyecciones: la dosis inicial debe ser 2 inyecciones separadas de 300 mg de Abilify Maintena (ver método de administración) junto con una única dosis de la dosis prescrita anteriormente de aripiprazol oral.

En pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de CYP2D6 y usan de forma concomitante un inhibidor fuerte de CYP3A4:

• Inicio con una inyección: la dosis inicial debe reducirse a 200 mg (ver sección 4.5) y continuar el tratamiento con la dosis diaria prescrita de aripiprazol oral durante 14 días consecutivos.
• El inicio con dos inyecciones no se debe utilizar en pacientes que se sabe que son metabolizadores lentos de CYP2D6 y usan de forma concomitante un inhibidor de CYP3A4.

Después de la inyección de inicio, véase el cuadro siguiente para la dosis de mantenimiento recomendada de Abilify Maintena. Abilify Maintena debe administrarse una vez al mes como una única inyección (no antes de 26 días después de la inyección anterior).

Ajuste de la dosis de mantenimiento por interacciones con CYP2D6 y/o inhibidores de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4

Los ajustes de dosis de mantenimiento deben hacerse en pacientes que estén tomando de forma concomitante inhibidores potentes de la CYP3A4 o inhibidores potentes de la CYP2D6 durante más de 14 días. Si el inhibidor de la CYP3A4 o CYP2D6 se suspende, es posible que la dosis deba ser aumentada a la dosis anterior (ver sección 4.5). Si se producen reacciones adversas a pesar del ajuste de la dosis de Abilify Maintena, se debe reconsiderar la necesidad de utilizar inhibidores de la CYP2D6 o CYP3A4.

Se debe evitar el empleo de inductores de la CYP3A4 al mismo tiempo que Abilify Maintena durante más de 14 días, porque los niveles sanguíneos de aripiprazol están disminuidos y pueden estar por debajo del nivel en que son efectivos (ver sección 4.5).

Ajuste de la dosis de mantenimiento de Abilify Maintena en pacientes en tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP2D6, inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o inductores de la CYP3A4 durante más de 14 días

* Las dosis de 200 mg y 160 mg solo se consiguen ajustando el volumen de inyección con Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Abilify Maintena en niños y adolescentes entre 0–17 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Abilify Maintena está destinado para ser administrado únicamente por vía intramuscular, no por vía intravenosa ni subcutánea. Debe ser administrado por un profesional sanitario.

La suspensión se debe inyectar lentamente en el glúteo o el deltoides, en una única administración (la dosis no se debe dividir). Se debe tener cuidado y evitar inyectarla por error en un vaso sanguíneo.

Si se inicia el tratamiento con dos inyecciones, administre las inyecciones en dos sitios diferentes en dos músculos diferentes. NO inyecte ambas inyecciones de forma conjunta en el mismo deltoides o músculo glúteo. En el caso de los metabolizadores lentos de CYP2D6 conocidos, administre en dos músculos deltoides separados o en un músculo deltoides y un músculo glúteo. NO inyecte en dos músculos glúteos.

En el prospecto incluido en la caja se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena (la información está destinada a profesionales sanitarios).

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico puede tardar desde varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

Uso en pacientes que se encuentran en un estado sumamente agitado o psicótico grave

Abilify Maintena no se debe utilizar para el tratamiento de estados agitados agudos o psicóticos graves cuando esté justificado el control inmediato de los síntomas.

Tendencias suicidas

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las enfermedades psicóticas y en algunos casos se han notificado al poco tiempo del inicio o el cambio de tratamiento antipsicótico, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). El tratamiento con antipsicóticos en pacientes de alto riesgo debe ir acompañado de una estrecha supervisión.

Trastornos cardiovasculares

Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular, enfermedades que pueden predisponer a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o a la hipertensión, incluyendo hipertensión acelerada o maligna. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomar las correspondientes medidas preventivas (ver sección 4.8).

Prolongación del intervalo QT

En estudios clínicos de tratamiento con aripiprazol oral, la incidencia de prolongación del intervalo QT fue comparable a placebo. Aripiprazol debe ser empleado con precaución en pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT (ver sección 4.8).

Discinesia tardía

En ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8). Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

El SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado a los antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir una elevación de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfocinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, deben ser interrumpidos (ver sección 4.8).

Convulsiones

En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe emplear aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones (ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

Aumento de mortalidad

En tres estudios controlados con placebo, con aripiprazol oral, en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer (n = 938; media de edad: 82,4 años; rango:56–99 años), los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron un mayor riesgo de muerte en

comparación con placebo. La tasa de muerte en pacientes tratados con aripiprazol oral fue del 3,5 % en comparación con el 1,7 % en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de origen cardiovascular (ej. insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (ej. neumonía) (ver sección 4.8).

Reacciones adversas cerebrovasculares

En los mismos estudios con aripiprazol oral, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (ej. ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo fallecimiento (media de edad: 84 años; rango:

78–88 años). En total en estos estudios, en un 1,3 % de los pacientes tratados con aripiprazol oral se notificaron reacciones cerebrovasculares adversas en comparación con el 0,6 % de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de

estos ensayos, un estudio a dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares, en pacientes tratados con aripiprazol (ver sección 4.8).

Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

En algunos casos se ha notificado hiperglucemia extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte en pacientes tratados con aripiprazol. Entre los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves se incluye la obesidad y los antecedentes familiares de diabetes. Los pacientes tratados con aripiprazol deben ser observados para detectar posibles signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus deben ser controlados de forma regular para detectar un posible empeoramiento del control de la glucosa (ver sección 4.8).

Hipersensibilidad

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

Aumento de peso

El aumento de peso se suele dar en pacientes esquizofrénicos en tratamiento con antipsicóticos que se sabe causan aumento de peso, comorbilidades, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado después de la comercialización, en pacientes a los que se les ha prescrito aripiprazol oral. Cuando ha ocurrido, ha sido habitualmente en aquellos pacientes con factores de riesgo significativos como antecedentes de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma pituitario. En estudios clínicos no se ha observado que aripiprazol haya inducido un aumento de peso clínicamente significativo (ver sección 4.8).

Disfagia

La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado al uso de aripiprazol. El aripiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Adicción patológica al juego y otros trastornos del control de los impulsos

Los pacientes pueden experimentar un aumento de los impulsos, especialmente los de la adicción al juego, e incapacidad de controlarlos mientras están tomando aripiprazol. Otros impulsos notificados fueron: aumento de los impulsos sexuales, compra compulsiva, atracones o ingesta compulsiva y otros comportamientos impulsivos y compulsivos. Es importante que los prescriptores pregunten expresamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre la aparición o intensificación de los impulsos de adicción al juego, los impulsos sexuales, la compra compulsiva, los atracones o la ingesta compulsiva, u otros impulsos mientras se está recibiendo el tratamiento con aripiprazol. Cabe observar que los síntomas de control de los impulsos pueden estar asociados al trastorno subyacente; no obstante, en algunos casos, se comunicó que los impulsos cesaron cuando se redujo la dosis o se interrumpió la administración del medicamento. Si no se identifican, los trastornos del control de los impulsos pueden resultar perjudiciales para el paciente o para otras personas. Se debe considerar una reducción de la dosis o una interrupción de la administración del medicamento si en un paciente aparecen dichos impulsos. (ver sección 4.8).

Caídas

El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que podría provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con mayor riesgo, y se debe considerar una dosis inicial más baja (por ejemplo, pacientes ancianos o debilitados; ver sección 4.2).

Sodio

Abilify Maintena contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Abilify Maintena. La siguiente información fue obtenida a partir de estudios con aripiprazol oral.

Dado su antagonismo al receptor α1 adrenérgico, aripiprazol tiene la capacidad de aumentar el efecto de ciertos medicamentos antihipertensivos.

Dados los efectos primarios del aripiprazol sobre el SNC, se debe tener precaución al administrar aripiprazol en combinación con alcohol u otros medicamentos del SNC con efectos adversos que se solapan, como la sedación (ver sección 4.8).

Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Interacción de otros medicamentos con aripiprazol

Quinidina y otros inhibidores potentes de la CYP2D6

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC en un 107 %, mientras que no produjo cambios en la Cmax. El AUC y la Cmax del deshidroaripi­prazol, el metabolito activo, disminuyeron en un 32 % y 47 %, respectivamente. Es esperable que otros inhibidores potentes de la CYP2D6, como la fluoxetina y la paroxetina, tengan efectos similares y por lo tanto se debe aplicar una reducción de dosis considerando dichas disminuciones (ver sección 4.2).

Ketoconazol y otros inhibidores potentes de la CYP3A4

En un estudio clínico de aripiprazol oral en sujetos sanos, un inhibidor potente de la CYP3A4 (ketoconazol) elevó el AUC del aripiprazol y la Cmax en un 63 % y 37 %, respectivamente; y aumentó el AUC y la Cmax del deshidroaripiprazol en un 77 % y 43 %, respectivamente. En metabolizadores lentos de la CYP2D6, el empleo concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas más altas de aripiprazol, en comparación con los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (ver sección 4.2). Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otros inhibidores potentes de la CYP3A4 con aripiprazol, los posibles beneficios deberán ser mayores que los posibles riesgos para el paciente. Cabe esperar que otros inhibidores potentes de la CYP3A4, como itraconazol y los inhibidores de la proteasa VIH, tengan efectos similares y, por lo tanto, se debe aplicar una reducción de dosis acorde con los datos anteriores (ver sección 4.2). Cuando se interrumpe el inhibidor de la CYP2D6 o la CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol a la dosis previa al inicio del tratamiento concomitante. Cuando se emplean inhibidores débiles de la CYP3A4 (ej. diltiazem) o de la CYP2D6 (ej. escitalopram) de forma concomitante con aripiprazol, es esperable que se produzcan pequeños aumentos de la concentración plasmática de aripiprazol.

Carbamezapina y otros inductores de la CYP3A4

Después de la administración concomitante de carbamezapina, un inductor potente de la CYP3A4, y aripiprazol oral, a pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para aripiprazol fueron un 68 % y 73 % más bajos respectivamente, en comparación con la administración de aripiprazol oral (30 mg) en monoterapia. Asimismo, las medias geométricas de la Cmax y el AUC para el deshidroaripi­prazol, después de la administración concomitante de carbamazepina, fueron un 69 % y 71 % más bajos respectivamente, que los obtenidos después del tratamiento con aripiprazol oral en monoterapia. Cabe esperar que la administración concomitante de Abilify Maintena y otros inductores de la CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y la hierba de San Juan) tengan efectos similares. Se debe evitar el empleo concomitante de inductores de la CYP3A4 con Abilify Maintena, debido a que los niveles de aripiprazol en sangre disminuyen y pueden caer por debajo de los niveles efectivos.

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, se pueden producir signos y síntomas de esta alteración especialmente con el empleo concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos, como ISRS/ISRN o con medicamentos que se sabe que aumentan la concentración de aripiprazol (ver sección 4.8).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay estudios bien controlados y adecuados con aripiprazol en mujeres embarazadas. Aunque se han notificado anomalías congénitas, no se ha podido establecer una relación causal con aripiprazol. Los estudios realizados en animales, no pudieron excluir el potencial de toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3). Se aconseja a las pacientes notificar a sus médicos si están embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiente información de seguridad en humanos y los problemas identificados en estudios de reproducción animal, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente el riesgo potencial para el feto.

Los prescriptores deben ser conscientes de las propiedades de la acción prolongada de Abilify

Maintena.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo aripiprazol) durante el tercer trimestre del embarazo, corren el riesgo de sufrir reacciones adversas entre las que se incluyen síntomas extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, que pueden variar en gravedad y duración después del nacimiento. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, los recién nacidos deben estar cuidadosamente controlados (ver sección 4.8).

Lactancia

Aripiprazol se excreta en la leche materna. Se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o de interrumpir/ab­stenerse del tratamiento con aripiprazol, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Aripiprazol no afectó a la fertilidad, según los datos de estudios de toxicidad reproductiva.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de aripiprazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada, debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso o visual, como sedación, somnolencia, síncope, visión borrosa, diplopía (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) observadas con mayor frecuencia, notificadas

en ≥ 5 % de los pacientes, en dos estudios clínicos doble ciego a largo plazo con Abilify Maintena fueron: aumento de peso (9,0 %), acatisia (7,9 %), insomnio (5,8 %) y dolor en el lugar de la inyección (5,1 %).

Tabla de reacciones adversas

La incidencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) asociadas con el tratamiento con aripiprazol aparecen en la tabla siguiente. Esta tabla está basada en reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y/o la utilización poscomerciali­zación.

Todas las RAM están incluidas según el sistema de clasificación de órganos, frecuencias: muy

frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras

(≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso después de la comercialización no puede ser determinada ya que se derivan de notificaciones espontáneas. Por lo tanto, la frecuencia de estos efectos adversos se califica como “no conocida”.

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Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante las fases controladas de doble ciego de ambos estudios a largo plazo, se observaron reacciones en el lugar de la inyección; que en general fueron de gravedad leve a moderada y se resolvieron con el tiempo. El dolor en el lugar de la inyección (incidencia 5,1 %) tuvo una mediana de aparición en el día 2 después de la inyección y una mediana de duración de 4 días.

En un estudio abierto que comparaba la biodisponibilidad de Abilify Maintena inyectado en el glúteo o el deltoides, las reacciones relacionadas con el lugar de la inyección fueron ligeramente más frecuentes en el deltoides. La mayoría fueron leves y mejoraron en las inyecciones posteriores.

Cuando se compara con los estudios en los que Abilify Maintena se inyecta en el glúteo, la reaparición del dolor en el lugar de la inyección fue más frecuente en el deltoides.

Leucopenia

Se ha notificado neutropenia en los ensayos clínicos con Abilify Maintena que generalmente se inició alrededor del día 16 después de la primera inyección, y duró una mediana de 18 días.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En estudios en pacientes estables con esquizofrenia, Abilify Maintena se asoció con una frecuencia más alta de SEP (18,4 %) en comparación con el tratamiento oral con aripiprazol (11,7 %). La acatisia fue el síntoma observado con mayor frecuencia (8,2 %), generalmente se inició alrededor del día 10 después de la primera inyección, y duró una mediana de 56 días. Los sujetos con acatisia se suelen tratar con medicamentos anticolinérgicos, principalmente mesilato de benzatropina y trihexifenidilo; y, con menor frecuencia, con medicamentos como propranolol y benzodiacepinas (clonazepam y diazepam), para controlar la acatisia. El parkinsonismo fue el siguiente acontecimiento observado con mayor frecuencia (6,9 % en el grupo tratado con Abilify Maintena, 4,15 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol y 3,0 % en el grupo placebo, respectivamente).

Distonía

Efecto de clase: En individuos susceptibles y durante los primeros días del tratamiento pueden producirse síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de los músculos. Entre los síntomas de distonía se incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para la deglución, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y son más graves, en los tratamientos con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia, y a dosis más altas. Se ha observado un riesgo elevado de distonía aguda en los varones y en grupos de menor edad.

Peso

Durante la fase doble ciego, con control activo del estudio a largo plazo de 38 semanas de duración, la incidencia de aumento de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 9,5 % en el grupo de Abilify Maintena y del 11,7 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol. La incidencia de pérdida de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 10,2 % en el grupo de Abilify Maintena y del 4,5 % en el grupo tratado con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol. Durante la fase doble ciego, controlada con placebo, del estudio a largo plazo de 52 semanas de duración, la incidencia de aumento de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena y del 5,2 % en el grupo placebo. La incidencia de pérdida de peso ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita fue del 6,4 % en el grupo de Abilify Maintena y del 6,7 % en el grupo placebo. Durante el tratamiento a doble ciego, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de −0,2 kg en el grupo de Abilify Maintena y −0,4 kg en el grupo placebo (p = 0,812).

Prolactina

Durante los ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas y la experiencia poscomerciali­zación, se han observado aumentos y disminuciones en los niveles de prolactina sérica en comparación con los valores iniciales observados con aripiprazol (sección 5.1).

Juego patológico y otros trastornos del control de los impulsos

Los pacientes tratados con aripiprazol pueden presentar juego patológico, hipersexualidad, compra compulsiva y atracones o ingesta compulsiva (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se notificaron casos de reacciones adversas asociadas con sobredosis en estudios clínicos con Abilify Maintena. Se debe tener cuidado de no inyectar este medicamento por error en un vaso sanguíneo. Después de cualquier administración intravenosa involuntaria/ac­cidental de una sobredosis confirmada o sospechada, es necesario un control estrecho del paciente y, si surge cualquier signo o síntoma potencialmente grave, es necesario realizar una monitorización que incluirá la realización de un electrocardiograma de forma continuada. La supervisión médica y la monitorización deben continuarse hasta que el paciente se recupere.

Una simulación de descarga rápida demostró que la media esperada de la concentración de aripiprazol, alcanza un pico de 4.500 ng/ml o aproximadamente 9 veces el rango terapéutico superior. En el caso de descarga rápida de la dosis, se espera que las concentraciones de aripiprazol disminuyan rápidamente al límite superior de la ventana terapéutica, después de alrededor de 3 días. El día 7, la mediana de las concentraciones de aripiprazol disminuye aún más hasta alcanzar concentraciones similares a las que se alcanzan después de la administración de una dosis IM sin descarga rápida. Mientras las sobredosis son menos probables con medicamentos parenterales que con medicamentos orales, a continuación se muestra información relativa a sobredosis con aripiprazol oral.

Signos y síntomas

En estudios clínicos y experiencias post comercialización, se identificaron sobredosis agudas accidentales o intencionadas con aripiprazol sólo, en pacientes adultos, y a dosis estimadas, según notificación, de hasta 1.260 mg (41 veces mayor que la dosis diaria más alta recomendada para aripiprazol) sin que se produjeran fallecimientos. Los signos y síntomas de potencial importancia clínica observados incluyeron: letargia, elevación de la presión sanguínea, somnolencia, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea. Además, se han recibido notificaciones de sobredosis accidental con aripiprazol sólo (hasta 195 mg) en niños, sin que se produjera ningún desenlace mortal. Los signos y síntomas médicos potencialmente graves notificados incluyeron: somnolencia, pérdida transitoria del conocimiento y síntomas extrapiramidales.

Manejo de la sobredosis

El tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en una terapia de soporte, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y tratamiento sintomático. Se debe considerar la posibilidad de que haya múltiples medicamentos implicados. A continuación, se debe empezar de forma inmediata la monitorización cardiovascular y realizar una monitorización electrocardio­gráfica continua para detectar posibles arritmias. Después de una sobredosis con aripiprazol, sospechada o confirmada, se debe seguir una estrecha monitorización y supervisión médica hasta la recuperación del paciente.

Hemodiálisis

Aunque no hay información sobre los efectos de la hemodiálisis para tratar una sobredosis de aripiprazol, es improbable que sea útil para dicho tratamiento, dado que aripiprazol presenta una amplia unión a proteínas plasmáticas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

Mecanismo de acción

Se ha propuesto que la eficacia del aripiprazol en esquizofrenia está mediada por una combinación de agonismo parcial a los receptores de la dopamina D2 y de la serotonina 5-HT1A y de antagonismo a los receptores 5-HT2A. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta una alta afinidad in vitro de unión a los receptores D2 y D3 de la dopamina, y a los receptores 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina, y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5– HT2C y 5-HT7 de la serotonina, alfa-1 adrenérgico y H1 de la histamina. Aripiprazol también presentó una moderada afinidad de unión por el sitio de recaptación de la serotonina y una afinidad no apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

La administración oral de dosis de aripiprazol de 0,5 a 30 mg, administradas una vez al día, a voluntarios sanos, durante 2 semanas, produjo una reducción dependiente de la dosis en la unión de 11C-racloprida, un ligando de los receptores D2/D3, en el núcleo caudado y el putamen, detectado por tomografía de emisión de positrones.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con esquizofrenia fue demostrada en dos estudios doble ciego aleatorizados a largo plazo.

El primer estudio pivotal fue de 38 semanas, aleatorizado, doble ciego, con control activo, diseñado para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este medicamento administrado en inyecciones mensuales, en comparación con aripiprazol administrado en comprimidos orales de 10–30 mg una vez al día, como tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y tres fases de tratamiento: Fase de conversión, Fase de estabilización oral y Fase doble ciego de control activo.

Seiscientos sesenta y dos pacientes fueron seleccionados para la fase doble ciego, con control activo,de 38 semanas, y fueron asignados aleatoriamente, en una razón de 2:2:1, a uno de los 3 grupos de tratamiento: 1) Abilify Maintena, 2) la dosis de estabilización de aripiprazol oral 10–30 mg o 3) aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada. La dosis de aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada se incluyó como una dosis baja para probar la sensibilidad del ensayo para el diseño de no inferioridad.

En los resultados del análisis de la variable principal de eficacia, la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 de la fase doble ciego con control activo, mostraron que 400 mg/300 mg de Abilify Maintena no es inferior a los comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol. La tasa estimada de recaídas al final de la semana 26 fue del 7,12 % con Abilify Maintena, y del 7,76 % con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol, una diferencia de −0,64 %.

El IC 95 % (−5,26, 3,99) por la diferencia en la proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26, excluyó el margen predefinido de no inferioridad, 11,5 %. Por lo tanto, Abilify Maintena no es inferior a los comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol.

La proporción estimada de pacientes que experimentaron una recaída al final de la semana 26 en el grupo Abilify Maintena fue del 7,12 %, porcentaje estadísticamente significativo menor que en el grupo de aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada, que fue del 21,80 % (p = 0,0006). De este modo, se estableció la superioridad de Abilify Maintena sobre el aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada y se confirmó la validez del diseño del estudio.

En la Figura 1 se muestran las curvas Kaplan-Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recaída durante la fase de doble ciego, con control activo, de 38 semanas para Abilify Maintena, aripiprazol oral 10–30 mg y aripiprazol inyectable 50 mg/25 mg de acción prolongada.

Además, la no inferioridad de Abilify Maintena comparada con aripiprazol oral 10–30 mg está respaldada por los resultados del análisis de la Escala del Síndrome Positivo Negativo (PANSS).

Tabla 1 PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 38-LOCF: Muestra de eficacia aleatorizadaa, b

a: Cambio negativo en la puntuación indica mejoría.

b: Solo los pacientes que tengan inicio y al menos un post inicio fueron incluidos. Los valores de p se derivaron de la comparación del cambio desde el inicio dentro del análisis del modelo de covarianza con el tratamiento como término y el inicio como covariable.

En el segundo estudio de 52 semanas de duración, de diseño doble ciego, aleatorizado, de retirada, participaron pacientes adultos estadounidenses con diagnóstico de esquizofrenia. Este estudio consistió en una fase de selección y cuatro fases de tratamiento a doble ciego y controlado con placebo: Conversión, Estabilización Oral, y Estabilización con Abilify Maintena. Los pacientes que cumplieron con los requisitos de la estabilización oral en la Fase de Estabilización Oral fueron asignados a recibir, de modo simple ciego, Abilify Maintena, y comenzaron una fase de estabilización con Abilify Maintena durante un mínimo de 12 semanas y un máximo de 36 semanas. Los pacientes aptos para la fase doble ciego, controlada con placebo, se asignaron aleatoriamente para recibir tratamiento con Abilify Maintena o placebo en una razón de 2:1, respectivamente.

En el análisis final de eficacia se incluyó a 403 pacientes aleatorizados y 80 eventos de exacerbación de síntomas psicóticos/recaída. El 39,6 % de los pacientes del grupo del placebo habían progresado a una recaída, mientras que en el grupo de Abilify Maintena este porcentaje fue del 10 %; por lo tanto, los pacientes del grupo placebo tuvieron un riesgo 5,03 veces mayor de experimentar una recaída en comparación con los pacientes del grupo de Abilify Maintena.

Prolactina

En la fase doble ciego, con control activo, del estudio de 38 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo de Abilify Maintena (−0,33 ng/ml) comparada con una elevación media en el grupo tratado con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol (0,79 ng/ml; p < 0,01). La incidencia de pacientes tratados con Abilify Maintena, que presentaban niveles de prolactina > 1 vez el límite superior de la normalidad (LSN) en cualquier evaluación, fue del 5,4 %; en comparación con el 3,5 % de los pacientes tratados con comprimidos orales de 10–30 mg de aripiprazol. Los pacientes varones, en general, presentaron una incidencia más alta que las pacientes mujeres en cada grupo de tratamiento.

En la fase de doble ciego controlado con placebo del estudio de 52 semanas, desde el inicio hasta la última visita, hubo una disminución media en los niveles de prolactina en el grupo con Abilify Maintena (−0,38 ng/ml) en comparación con una elevación media en el grupo con placebo (1,67 ng/ml). La incidencia de los pacientes tratados con Abilify Maintena, con niveles de prolactina > 1 vez el límite superior de la normalidad (LSN), fue del 1,9 %; en comparación con el 7,1 % en los pacientes con placebo.

Tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos

La eficacia de Abilify Maintena en pacientes adultos con esquizofrenia recidiva aguda se estableció en un estudio clínico a corto plazo (12 semanas) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (n = 339).

El criterio principal de valoración (cambio en el puntaje total de PANSS desde el inicio hasta la semana 10) demostró la superioridad de Abilify Maintena (n = 167) sobre el placebo (n = 172).Asimismo, los puntajes de la subescala positiva y negativa de PANSS, también mostraron una mejoría (reducción) en el tiempo a partir del inicio.

Tabla 2 PANSS puntuación total – Cambio desde el inicio a la semana 10: Muestra de eficacia aleatorizada

a Los datos se analizaron utilizando el enfoque de un modelo mixto de mediciones repetidas (MMRM). El análisis solo incluyó sujetos que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento, que recibieron al menos una inyección y a los que se les había realizado una evaluación al inicio y al menos una evaluación de eficacia después del inicio.

b Diferencia (Abilify Maintena menos el placebo) en la media de mínimos cuadrados a partir del inicio.

Abilify Maintena también demostró una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas representada por el cambio del puntaje CGIS entre el inicio y la semana 10.

El funcionamiento personal y social se evaluó utilizando la escala de comportamiento PSP por sus siglas en inglés. La PSP es una escala validada, calificada por un médico, con la que se mide el funcionamiento personal y social en cuatro ámbitos: actividades socialmente útiles (p. ej., trabajo y estudio), relaciones personales y sociales, cuidado personal y comportamientos alterados y agresivos. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en favor del tratamiento con Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparado con el placebo en la semana 10 (+7,1; p < 0,0001; IC del 95 %: 4,1; 10,1 utilizando un modelo ANCOVA (LOCF)).

El perfil de seguridad fue consistente con el ya conocido para Abilify Maintena. Sin embargo, hubo diferencias con lo que se ha observado en el uso de mantenimiento en el tratamiento de la

esquizofrenia. En un estudio a corto plazo (12 semanas), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos tratados con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, los síntomas que presentaron al menos el doble de la incidencia que con el placebo, fueron: aumento de peso y acatisia. La incidencia de aumento de peso de ≥ 7 % desde el inicio hasta la última visita (semana 12) fue de 21,5 % para Abilify Maintena comparado con el grupo placebo de 8,5 %. La acatisia fue el SEP observado con mayor frecuencia (Abilify Maintena 11,4 % y grupo placebo 3,5 %).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Abilify Maintena en los subgrupos de población pediátrica con esquizofrenia (ver sección 4.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración de Abilify Maintena, la absorción de aripiprazol a la circulación sistémica es lenta y prolongada, lo que es debido a la baja solubilidad de las partículas de aripiprazol. La media de la semivida de absorción de Abilify Maintena es de 28 días. La absorción de aripiprazol en la formulación de liberación prolongada fue total en relación al estándar de liberación inmediata. Los valores de dosis ajustadas de Cmax para la formulación de liberación prolongada fueron aproximadamente del 5 % de la Cmax de la formulación estándar de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis única de Abilify Maintena en el glúteo y el deltoides, el grado de absorción (AUC) fue similar en ambos lugares de inyección; sin embargo, la velocidad de absorción (Cmax) fue superior tras la administración en el deltoides. Después de la administración de dosis múltiples intramusculares, las concentraciones plasmáticas de aripiprazol aumentan gradualmente hasta alcanzar una concentración plasmática máxima a una mediana de tmax de 7 días en el caso del glúteo y de 4 días en el caso del deltoides. Las concentraciones del estado estacionario para el sujeto típico se obtuvieron después de la cuarta dosis para ambos lugares de administración. Después de la administración de inyecciones mensuales de Abilify Maintena, de 300 mg a 400 mg, se observan aumentos en las concentraciones y en el AUC de aripiprazol y deshidroaripiprazol inferiores a los que proporcionalmente se producirían con el aumento de la dosis.

Distribución

En función de los resultados de los estudios de administración oral de aripiprazol, éste se distribuye ampliamente a través de todo el cuerpo, con un volumen de distribución aparente de 4,9 l/kg, lo que indica una distribución extravascular extensa. A concentraciones terapéuticas, la unión de aripiprazol y deshidroaripiprazol a las proteínas plasmáticas es superior al 99 %, siendo ésta principalmente con la albúmina.

Biotransformación

Aripiprazol sufre una extensa metabolización hepática, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Según estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación del aripiprazol, y la N-dealquilación es catalizada por la CYP3A4. Aripiprazol es la fracción predominante del medicamento en circulación sistémica. Después de administrar dosis múltiples de Abilify Maintena, deshidroaripi­prazol, el metabolito activo, representa cerca del 29,1–32,5 % del AUC del aripiprazol en plasma.

Eliminación

Después de administrar dosis múltiples de 400 mg o 300 mg de Abilify Maintena, la vida media de eliminación media terminal del aripiprazol es de 46,5 y 29,0 días respectivamente, probablemente debido a una velocidad de absorción limitada por la cinética. Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con 14C, aproximadamente el 27 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y aproximadamente el 60 % en las heces. Menos del 1 % de aripiprazol inalterado se excretó en orina, y aproximadamente un 18 % se recuperó inalterado en las heces.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Metabolizadores lentos de la CYP2D6

Basándose en la farmacocinética de Abilify Maintena en humanos, el aclaramiento corporal total de aripiprazol fue de 3,71 l/h en metabolizadores rápidos de la CYP2D6, y aproximadamente 1,88 l/h (aproximadamente 50 % más bajo) en metabolizadores lentos de la CYP2D6 (para recomendación de dosis ver la sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la farmacocinética de aripiprazol entre sujetos adultos de edad avanzada y adultos jóvenes después de la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos detectables de la edad sobre los análisis farmacocinéticos con Abilify Maintena en pacientes esquizofrénicos.

Sexo

No hay diferencias en la farmacocinética del aripiprazol entre sujetos hombres y mujeres sanos, tras la administración oral de aripiprazol. Asimismo, no hubo efectos clínicamente significativos del sexo en el análisis farmacocinético de Abilify Maintena, en estudios clínicos con pacientes con esquizofrenia.

Tabaquismo

El estudio de la farmacocinética de aripiprazol oral no ha revelado ninguna evidencia de efectos clínicamente significativos del consumo de tabaco sobre la farmacocinética de aripiprazol.

Etnia

El estudio de la farmacocinética en humanos mostró que no hay ninguna evidencia de diferencias en la farmacocinética de aripiprazol relacionadas con la raza.

Insuficiencia renal

En un estudio de dosis únicas de aripiprazol oral, las características farmacocinéticas del aripiprazol y deshidroaripiprazol fueron similares en pacientes con enfermedad renal grave en comparación con cualquier sujeto joven sano.

Insuficiencia hepática

Un estudio en dosis única de aripiprazol oral, en sujetos con diversos grados de cirrosis hepática (Child-Pugh Clases A, B, y C), no mostró efectos significativos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del aripiprazol y deshidroaripi­prazol, sin embargo, el estudio incluyó solo a 3 pacientes con cirrosis hepática Clase C, lo que no es suficiente para sacar conclusiones sobre su capacidad metabólica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil toxicológico para aripiprazol administrado en animales de experimentación, mediante inyección intramuscular es, generalmente, similar al observado tras la administración oral a niveles plasmáticos comparables. Sin embargo, con la inyección intramuscular se observó una respuesta inflamatoria en el lugar de la inyección que consistió en una inflamación granulomatosa, focos (medicamento depositado), infiltrados celulares y edema (hinchazón) y, en monos, fibrosis. Estos efectos se resolvieron gradualmente con la suspensión de la dosis.

Los datos de los estudios no clínicos sobre la administración oral de aripiprazol no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Aripiprazol oral

Únicamente a dosis o exposición a aripiprazol oral por encima de la dosis o exposición máxima establecida en humanos, se observaron efectos toxicológicos significativos; lo que indica que estos efectos fueron limitados o no tuvieron relevancia en la práctica clínica. Estos efectos fueron: toxicidad adrenocortical dependiente de la dosis en ratas, después de 104 semanas de la administración oral de aproximadamente 3 a 10 veces el AUC media en estado de estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos, y aumento de los carcinomas adrenocorticales y carcinomas/adenomas adrenocorticales combinados en ratas hembras a aproximadamente 10 veces el AUC media en estado de estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos. La exposición máxima no tumorogénica en ratas hembras fue de aproximadamente 7 veces la exposición a la dosis recomendada en humanos.

Un hallazgo adicional fue la colelitiasis, como consecuencia de la precipitación de los conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos, después de la administración de dosis orales repetidas a 25 a 125 mg/kg/día, o aproximadamente a dosis de 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, en mg/m2.

Sin embargo, las concentraciones de los conjugados del sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis de humanos, a la dosis más alta propuesta, 30 mg al día, no fueron superiores al 6 % de la concentración biliar en monos, en la semana 39 del estudio, estos valores están muy por debajo (6 %) de sus límites de solubilidad in vitro.

En estudios de dosis repetidas en ratas y perros jóvenes, el perfil de toxicidad del aripiprazol fue comparable al observado en animales adultos, y no hubo evidencia de neurotoxicidad o acontecimientos adversos sobre el desarrollo.En base a los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, aripiprazol se consideró no genotóxico. En estudios de toxicidad reproductiva aripiprazol no redujo la fertilidad.

En ratas, se ha observado toxicidad durante el desarrollo, incluyendo osificación fetal retardada dependiente de la dosis y posibles efectos teratogénicos, en exposiciones a dosis subterapéuticas (basadas en el AUC), y en conejos, en exposiciones a dosis de aproximadamente entre 3 y 11 veces el AUC media en estado estacionario a la máxima dosis clínica recomendada. Se produjo toxicidad materna a dosis similares a las encontradas para la toxicidad sobre el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Carmelosa sódica

Manitol

Fosfato deshidrogenado de sodio monohidrato

Hidróxido de sodio

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de ser reconstituida, pero puede conservarse en el vial a una temperatura inferior a 25 °C durante 4 horas.

Abilify Maintena polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de ser reconstituida, pero puede conservarse en la jeringa a una temperatura inferior a 25 °C durante 2 horas.

Después de la reconstitución

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 4 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método para abrir/reconstituir descarte el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe emplearse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación para utilizarlo son responsabilidad del usuario. No conserve la suspensión reconstituida en la jeringa.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Si no se administra la inyección inmediatamente después de la reconstitución, se puede conservar la jeringa a una temperatura inferior a 25 °C hasta 2 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Vial

Vial de vidrio tipo I, con tapón de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo “flip-off”.

Disolvente

Vial de 2 ml de vidrio tipo I con tapón de caucho laminado y sellado con una tapa de aluminio tipo “flip-off”.

Envase individual

Cada envase individual contiene un vial con polvo, un vial de 2 ml con disolvente, una jeringa de 3 ml con luer-lock con una aguja hipodérmica de seguridad ya colocada, de 38 mm, calibre 21, con un dispositivo de protección de la aguja, una jeringa desechable de 3 ml con punta luer-lock, un adaptador de vial, y tres agujas hipodérmicas de seguridad: una de 25 mm y calibre 23, una de 38 mm y calibre 22, y una de 51 mm y calibre 21.

Envase múltiple

Lote de 3 envases individuales.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio transparente (vidrio tipo I) con topes de clorobutilo gris (tope anterior, medio y posterior), conjunto frontal de polipropileno, empuñadura de polipropileno, émbolo y tapa de silicona. La cámara delantera entre el tope anterior y el tope medio contiene el polvo y la cámara trasera entre el tope medio y el tope posterior el disolvente.

Envase individual

Cada envase individual contiene una jeringa precargada y tres agujas hipodérmicas de seguridad: una de 25 mm y calibre 23, una de 38 mm y calibre 22, y una de 51 mm y calibre 21.

Envase múltiple

Lote de 3 envases individuales.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Agite el vial vigorosamente durante al menos 30 segundos hasta que la suspensión se vea uniforme. Si no se administra la inyección inmediatamente después de la reconstitución, agite vigorosamente durante al menos 60 segundos para resuspenderla antes de inyectarla.

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

Sujetando la jeringa en posición vertical, agítela vigorosamente durante 20 segundos hasta que el fármaco tenga un color blanco lechoso uniforme e inyéctelo inmediatamente. Si no se administra la inyección inmediatamente después de la reconstitución, se puede conservar la jeringa a una temperatura inferior a 25 °C hasta un máximo de 2 horas. Agite la jeringa vigorosamente durante al menos 20 segundos para garantizar la resuspensión antes de inyectarla si la jeringa no se ha utilizado durante más de 15 minutos.

Administración en el glúteo

La aguja recomendada para la administración en el glúteo es de 38 mm, aguja hipodérmica de seguridad de calibre 22; para pacientes obesos (índice de masa corporal > 28 kg/m2) se debe emplear una aguja hipodérmica de seguridad de 51 mm y calibre 21. Las inyecciones en el glúteo se deben alternar entre ambos glúteos.

Administración en el músculo deltoides

La aguja recomendada para la administración en el deltoides es una aguja hipodérmica de seguridad de 25 mm y calibre 23; para pacientes obesos se debe emplear una aguja hipodérmica de seguridad de 38 mm y calibre 22. Las inyecciones en el deltoides se deben alternar entre ambos músculos deltoides. Los viales con el polvo y el disolvente así como la jeringa precargada son de un solo uso.

Deseche de forma adecuada el vial, el adaptador, la jeringa, las agujas, la suspensión no empleada y el agua para preparaciones inyectables.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

En el prospecto incluido en la caja se encuentran todas las instrucciones para la utilización y manipulación de Abilify Maintena (la información está destinada a profesionales sanitarios).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en jeringa precargada

EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15/noviembre/2013

Fecha de la última renovación: 27/agosto/2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.