CRYSVITA 10 MG SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CRYSVITA 10 mg solución inyectable

CRYSVITA 20 mg solución inyectable

CRYSVITA 30 mg solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

CRYSVITA 10 mg solución inyectable

Cada vial contiene 10 mg de burosumab en 1 ml de solución.

CRYSVITA 20 mg solución inyectable

Cada vial contiene 20 mg de burosumab en 1 ml de solución.

CRYSVITA 30 mg solución inyectable

Cada vial contiene 30 mg de burosumab en 1 ml de solución.

Burosumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano IgG1 contra FGF23 que se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un cultivo de células de mamífero de ovario de hámster chino (CHO).

Excipiente con efecto conocido

Cada vial contiene 45,91 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente a ligeramente opalescente e incolora a ligeramente amarilla/marrón cla­ra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

CRYSVITA está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X con signos radiográficos de enfermedad ósea en niños de 1 año y mayores y adolescentes con el esqueleto en crecimiento.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedades óseas metabólicas.

Posología

Se deben suspender el fosfato oral y los análogos de la vitamina D activa (p. ej., calcitriol) 1 semana antes de iniciar el tratamiento. Se puede iniciar o continuar el tratamiento restitutivo o complementario de vitamina D con formas inactivas de acuerdo con las directrices locales siempre que se realice un control de los niveles séricos de calcio y de fosfato. Al inicio, la concentración sérica de fosfato en ayunas debe estar por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad (ver sección 4.3).

La dosis de inicio recomendada es 0,8 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas. Las dosis deben redondearse a los 10 mg más próximos. La dosis máxima es 90 mg.

Tras iniciar el tratamiento con burosumab, se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 2 meses de tratamiento y, a partir de entonces, según proceda. También se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4 semanas después de un ajuste de la dosis. Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está dentro de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe mantener la misma dosis.

A fin de reducir el riesgo de mineralización ectópica, se recomienda que la concentración sérica de fosfato en ayunas esté en el límite inferior de los valores de referencia normales ajustados a la edad (ver sección 4.4).

Aumento de la dosis

Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad, se puede aumentar la dosis de forma escalonada en incrementos de 0,4 mg/kg hasta una dosis máxima de 2,0 mg/kg (dosis máxima de 90 mg). Se debe determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas 4 semanas después del ajuste de la dosis. No se debe ajustar la dosis de burosumab con una frecuencia superior a cada 4 semanas.

Disminución de la dosis

Si la concentración sérica de fosfato en ayunas está por encima de los valores de referencia ajustados a la edad, se debe suspender la siguiente dosis y se debe volver a determinar la concentración sérica de fosfato en ayunas en un plazo de 4 semanas. El paciente debe tener la concentración sérica de fosfato en ayunas por debajo de los valores de referencia ajustados a la edad para volver a iniciar la administración de burosumab a la mitad de la dosis previa, redondeando la cantidad de la forma descrita anteriormente.

Dosis olvidada o administración tardía

Para evitar saltarse las dosis, los tratamientos se pueden administrar con un margen de 3 días antes o después de la fecha programada de tratamiento. Si el paciente se salta una dosis, se debe reanudar la administración de burosumab lo antes posible a la dosis prescrita.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios con burosumab en pacientes con insuficiencia renal. No se debe administrar burosumab a pacientes con enfermedad renal grave o terminal (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de burosumab en niños menores de 1 año. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Burosumab se debe inyectar en el brazo, abdomen, nalga o muslo. El volumen máximo de medicamento por zona de inyección es 1,5 ml. Si es necesario administrar más de 1,5 ml un día de administración concreto, se debe repartir el volumen total de medicamento y administrar en dos o más zonas de inyección diferentes. Se debe ir rotando la zona de inyección y controlar cuidadosamente para detectar signos de posibles reacciones (ver sección 4.4).

Para consultar las instrucciones de manipulación de burosumab antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Administración simultánea con fosfato oral o análogos de la vitamina D activa (ver sección 4.5).

Concentración sérica de fosfato en ayunas por encima de los valores de referencia normales ajustados a la edad debido al riesgo de hiperfosfatemia (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mineralización ectópica

Se ha observado mineralización ectópica, tal como se manifiesta por la nefrocalcinosis, en pacientes con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH, por sus siglas en inglés) tratados con fosfato oral y análogos de la vitamina D.activa. Se debe suspender el tratamiento con estos medicamentos al menos

1 semana antes de iniciar el tratamiento con burosumab (ver sección 4.2).

Se recomienda un control de los signos y síntomas de la nefrocalcinosis, p. ej., con ecografía renal, al inicio del tratamiento y cada 6 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento, y anualmente a partir de entonces. Se recomienda un control de los niveles plasmáticos de fosfatasa alcalina, calcio, hormona paratiroidea (PTH) y creatinina cada 6 meses (cada 3 meses en los niños de 1 a 2 años) o de la forma indicada.

Se aconseja un control de los niveles de calcio y fosfato en orina cada 3 meses. Hiperfosfatemia

Se debe controlar la concentración sérica de fosfato en ayunas del paciente debido al riesgo de hiperfosfatemia. A fin de reducir el riesgo de mineralización ectópica, se recomienda que la concentración sérica de fosfato en ayunas esté en el límite inferior de los valores de referencia normales ajustados a la edad. Puede ser necesario interrumpir la administración y/o reducir la dosis (ver sección 4.2). Se aconseja determinar periódicamente la concentración de fosfato postprandial en suero.

Hormona paratiroidea en suero

Se han observado aumentos en la hormona paratiroidea en suero en algunos pacientes con XLH durante el tratamiento con burosumab. Se aconseja determinar periódicamente los niveles de hormona paratiroidea en suero.

Reacciones en la zona de inyección

La administración de burosumab puede provocar reacciones locales en la zona de inyección. Se debe interrumpir la administración en aquellos pacientes que presenten reacciones graves en la zona de inyección (ver sección 4.8) y se debe administrar el tratamiento médico adecuado.

Hipersensibilidad

Se debe suspender el tratamiento con burosumab si aparecen reacciones de hipersensibilidad graves y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene 45,91 mg de sorbitol en cada vial equivalente a 45,91 mg/ml.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración simultánea de burosumab con fosfato oral o análogos de la vitamina D activa está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de hiperfosfatemia y de hipercalcemia (ver sección 4.3).

Se debe tener cuidado cuando se combina burosumab con medicamentos calcimiméticos (es decir, medicamentos que imitan el efecto del calcio en los tejidos activando el receptor de calcio). No se ha estudiado la administración conjunta de estos medicamentos en ensayos clínicos y podría, potencialmente, empeorar la hipocalcemia.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de burosumab en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar CRYSVITA durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si burosumab/meta­bolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con CRYSVITA tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales han mostrado efectos en los órganos reproductores de los machos (ver sección 5.3). No hay datos clínicos disponibles relativos al efecto de burosumab en la fertilidad de los seres humanos. No se realizaron estudios de fertilidad específicos en animales con burosumab.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Burosumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puede aparecer mareo tras la administración de burosumab.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento notificadas de forma más frecuente (>10 %) en pacientes pediátricos tratados durante un periodo de hasta 64 semanas en los ensayos clínicos fueron: reacciones en la zona de inyección (56 %), tos (56 %), cefalea (50 %), pirexia (43 %), dolor en las extremidades (40 %), vómitos (39 %), absceso dental (35 %), disminución de la vitamina D (32 %), diarrea (25 %), erupción (24 %), náuseas (15 %), estreñimiento (11 %), caries dental (11 %) y mialgia (11 %). (Ver sección 4.4 y «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» a continuación).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se presentan conforme al sistema de clasificación de órganos y las categorías de frecuencia, definidas utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección

Han aparecido reacciones locales (p. ej., urticaria en la zona de inyección, eritema, erupción, hinchazón, cardenales, dolor, prurito y hematoma) en la zona de inyección. En los estudios pediátricos, aproximadamente un 56 % de los pacientes presentó una reacción en la zona de inyección. Las reacciones en la zona de inyección fueron por lo general de intensidad leve, aparecieron en el plazo de 1 día tras la administración del medicamento, duraron aproximadamente entre 1 y 3 días, no requirieron tratamiento y remitieron en casi todos los casos.

Hipersensibilidad

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluidas erupción en la zona de inyección, erupción, urticaria, hinchazón facial y dermatitis) en el 18 % de los pacientes. Todas las reacciones notificadas fueron de intensidad leve o moderada.

Inmunogenicidad

Se han detectado anticuerpos frente al medicamento en un pequeño porcentaje de pacientes que recibieron burosumab que también obtuvieron un resultado positivo para anticuerpos frente al medicamento antes de la administración. No se han asociado acontecimientos adversos ni pérdida de eficacia a estos hallazgos.

Disminución de la vitamina D

Se ha observado una disminución de 25 hidroxivitamina D en suero tras iniciar el tratamiento con burosumab en aproximadamente el 8 % de los pacientes, posiblemente debido al aumento en la conversión a 1,25 dihidroxi­vitamina D activada. La administración complementaria de vitamina D inactiva fue efectiva en restaurar los niveles plasmáticos a los valores normales.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No hay experiencia de sobredosis de burosumab. Se ha administrado burosumab en ensayos clínicos con pacientes pediátricos sin observarse toxicidad limitante de la dosis utilizando dosis de hasta 2,0 mg/kg de peso corporal con una dosis máxima de 90 mg cada dos semanas. En ensayos clínicos con adultos, no se ha observado toxicidad limitante de la dosis utilizando dosis de hasta 1,0 mg/kg o una dosis total máxima de 128 mg cada 4 semanas.

Manejo

En caso de sobredosis, se recomienda suspender burosumab y controlar la respuesta bioquímica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, otros medicamentos que afectan la estructura ósea y la mineralización, código ATC: M05BX05.

Mecanismo de acción

Burosumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano (IgG1) que se une al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) e inhibe su actividad. Al inhibir el FGF23, burosumab aumenta la reabsorción tubular renal del fosfato y aumenta la concentración sérica de 1,25 dihidroxi­vitamina D.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio CL301

En el estudio pediátrico CL301, 61 pacientes de 1 a 12 años (56 % niñas; 44 % niños, edad al recibir la primera dosis, media [DE]: 6,3 [3,31] años) fueron aleatorizados a burosumab (n = 29) o al control activo (n = 32; fosfato oral y vitamina D activa). Al entrar en el estudio, todos los pacientes tenían que haber recibido tratamiento con fosfato oral y vitamina D activa durante un mínimo de 6 meses. Todos los pacientes tenían indicios radiográficos de enfermedad ósea debido a XLH (puntuación de la gravedad del raquitismo ≥2). Se inició el tratamiento con burosumab a una dosis de 0,8 mg/kg cada 2 semanas, y se aumentó a 1,2 mg/kg en caso de respuesta inadecuada, determinada según la concentración sérica de fosfato en ayunas. Los pacientes aleatorizados al grupo de control activo recibieron dosis diarias múltiples de fosfato oral y vitamina D activa.

La variable principal de eficacia fue el cambio en la gravedad del raquitismo en la semana 40, evaluado mediante la puntuación de RGI-C (impresión radiográfica global del cambio), comparado entre los grupos de burosumab y los de control activo.

La RGI-C es una escala de puntuación relativa que compara el raquitismo de un paciente antes y después del tratamiento utilizando una escala ordinal de 7 puntos para evaluar el cambio en las mismas anomalías puntuadas en la RSS (como se describe a continuación). Las puntuaciones varían entre –3 (que indica un empeoramiento grave del raquitismo) y +3 (que indica la curación completa del raquitismo).

Se determinó la gravedad del raquitismo pediátrico utilizando la RSS, un método de puntuación radiográfica basado en el grado de deshilachamiento metafisario, la concavidad y la proporción de la placa de crecimiento afectada. En el estudio UX023-CL301, la puntuación en RSS se calculó utilizando una escala predefinida, analizando anomalías específicas en las muñecas y las rodillas.

Todos los pacientes completaron al menos 64 semanas de tratamiento aleatorizado, no se redujo la dosis de ningún paciente y se aumentó la dosis a 1,2 mg/kg en 8 (28 %) pacientes tratados con burosumab.

Resultados principales de eficacia

Se observó una mayor curación del raquitismo en la semana 40 tras el tratamiento con burosumab en comparación con el control activo, y dicho efecto se mantuvo en la semana 64, tal como se muestra en la Figura 1

Resultados secundarios de eficacia

Los resultados de las variables secundarias de eficacia clave se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados de las variables secundarias de eficacia

a: cambio hasta la semana 40 respecto del valor basal a partir del modelo de ANCOVA.

b: cambio hasta la semana 64 respecto del valor basal a partir del modelo de GEE.

Concentración sérica de fosfato

En cada visita del estudio en la que se determinó la concentración sérica de fosfato en los dos grupos, los cambios en la concentración sérica de fosfato respecto del valor basal fueron mayores en el grupo de burosumab que en el grupo de control activo (p <0,0001; modelo de GEE) (Figura 2).

Nota: La línea discontinua de la figura indica el límite inferior del intervalo de referencia de la concentración sérica de fosfato, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l)

Estudio UX023-CL201

En el estudio pediátrico UX023-CL201, 52 pacientes pediátricos de 5 a 12 años (media de 8,5 años; DE 1,87) con XLH recibieron tratamiento durante 64 semanas. Casi todos los pacientes tenían signos radiográficos de raquitismo en la visita basal y habían recibido previamente fosfato oral y análogos de la vitamina D durante una media (DE) de 7 (2,4) años. Este tratamiento convencional se suspendió de 2 a 4 semanas antes de iniciar burosumab. La dosis de burosumab se ajustó hasta una concentración sérica diana de fosfato en ayunas de 3,50 a 5,02 mg/dl (1,13 a 1,62 mmol/l). Veintiséis de los 52 pacientes recibieron burosumab cada 4 semanas (cada 4 sem). Veintiséis de los 52 pacientes recibieron burosumab cada 2 semanas (cada 2 sem.) a una dosis media (mín, máx) de 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) y 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg en las semanas 16, 40 y 60 respectivamente, y hasta una dosis máxima de 2,0 mg/kg.

Burosumab aumentó la concentración sérica de fosfato y aumentó el máximo tubular para el fosfato en relación con el filtrado glomerular (TmP/FG). En el grupo que recibió burosumab cada 2 semanas, la concentración sérica media (DE) de fosfato aumentó de 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 [0,131] mmol/l en la visita basal) a 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 [0,128] mmol/l) en la semana 40 y se mantuvo hasta la semana 64 en 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 [0,144] mmol/l).

Actividad de la fosfatasa alcalina

La media (DE) de actividad total de la fosfatasa alcalina en suero fue de 459 (105) U/l en la visita basal y disminuyó a 369 (76) U/l en la semana 64 (-19,6 %, p <0,0001).

El contenido de fosfatasa alcalina sérica procedente de hueso era de 165 (52) µg/l [media (DE)] en la visita basal y de 115 (31) µg/l en la semana 64 (cambio medio: –28,5 %).

Se determinó la gravedad del raquitismo pediátrico en el estudio UX023-CL201 utilizando la RSS, de la forma descrita anteriormente. En el estudio UX023-CL201, la puntuación en RSS se calculó utilizando una escala predefinida, analizando anomalías específicas en las muñecas y las rodillas.

Como complemento a la evaluación con la RSS, se utilizó la escala de puntuación RGI-C. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

a) Las estimaciones de las medias de mínimos cuadrados y los valores p provienen del modelo de las ecuaciones de estimación generalizadas teniendo en cuenta la puntuación basal en RSS, las visitas y la pauta posológica y su interacción.

Estudio UX023-CL205

En el estudio pediátrico UX023-CL205, se evaluó burosumab en 13 pacientes con XLH, de 1 a 4 años de edad (media 2,9 años; DE 1,1) durante 40 semanas. Todos los pacientes tenían signos radiográficos de raquitismo en la visita basal y 12 pacientes habían recibido fosfato oral y análogos de la vitamina D durante una media (DE) de 16,7 (14,4) meses. Este tratamiento convencional se suspendió de 2 a 6 semanas antes de iniciar burosumab. Los pacientes recibieron burosumab a una dosis de 0,8 mg/kg cada dos semanas.

En el estudio UX023-CL205, la concentración sérica media (DE) de fosfato en ayunas aumentó de 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 [0,092] mmol/l) en la visita basal a 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 [0,158] mmol/l) en la semana 40.

Actividad de la fosfatasa alcalina en suero

La media (DE) de la actividad total de fosfatasa alcalina en suero fue de 549 (193,8) U/l en la visita basal y se redujo a 335 (87,6) U/l en la semana 40 (cambio medio: –36,3 %).

Puntuación de la gravedad del raquitismo (RSS)

Tras 40 semanas de tratamiento con burosumab, la puntuación media total en RSS mejoró de 2,92 (1,367) en la visita basal a 1,19 (0,522), lo que corresponde a un cambio desde la visita basal en el cambio de las medias de mínimos cuadrados (EE) de –1,73 (0,132) (p <0,0001).

Impresión radiográfica global del cambio (RGI-C)

Tras 40 semanas de tratamiento con burosumab, la media de mínimos cuadrados (EE) de la puntuación global en RGI-C fue de +2,33 (0,08) en los 13 pacientes (p <0,0001), lo que demuestra la curación del raquitismo. Los 13 pacientes se consideraron respondedores según RGI-C, definido como una puntuación global en RGI-C ≥+2,0.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con CRYSVITA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción de burosumab desde las zonas de inyección subcutánea hasta la circulación sanguínea es casi completa. Tras la administración subcutánea, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas (Tmáx) de burosumab es aproximadamente de 5 a 10 días. La concentración sérica máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración y tiempo (AUC) de burosumab en suero es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 0,1 a 2,0 mg/kg.

Distribución

En los pacientes con XLH, el volumen de distribución de burosumab observado se aproxima al volumen plasmático, lo que sugiere una distribución extravascular limitada.

Biotransformación

Al ser una inmunoglobulina natural, burosumab se compone únicamente de aminoácidos y carbohidratos y es poco probable que se elimine por mecanismos metabólicos hepáticos. Se espera que su metabolismo y eliminación sigan las vías de eliminación de la inmunoglobulina, dando lugar a la degradación para formar péptidos pequeños y aminoácidos individuales.

Eliminación

Debido a su tamaño molecular, no se espera que burosumab se excrete directamente. La eliminación de burosumab depende del peso corporal y se estima que es de 0,290 l/día y de 0,136 l/día en un paciente típico con XLH adulto (70 kg) y pediátrico (30 kg), respectivamente, con una semivida de disposición (t1/2) correspondiente en el suero de aproximadamente 19 días. Tras la administración de dosis múltiples a sujetos pediátricos, las concentraciones séricas mínimas observadas alcanzan una meseta en 8 semanas después de iniciar el tratamiento.

Linealidad/No linealidad

Burosumab presenta una farmacocinética que no varía con el tiempo y que es lineal con respecto a la dosis en el intervalo de dosis subcutáneas de 0,1 a 2,0 mg/kg.

Relación(es) farmacocinéti­cas/farmacodi­námica(s)

Con la administración por vía subcutánea, se observa una relación FC/FD directa entre las concentraciones séricas de burosumab y los aumentos de la concentración sérica de fosfato que está bien descrita por un modelo Emáx/CE50. Las concentraciones séricas de burosumab y de fosfato, así como el TmP/FG, aumentaron y disminuyeron de forma paralela y alcanzaron niveles máximos aproximadamente en el mismo punto temporal después de cada dosis, lo que apoya una relación FC/FD directa. El AUC del cambio desde el valor basal en el fosfato sérico, en el TmP/FG y en la 1,25(OH)2D aumentó de forma lineal con el aumento del AUC de burosumab.

FC/FD en la población pediátrica

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética o la farmacodinámica en pacientes pediátricos en comparación con la FC/FD en la población adulta. El aclaramiento y el volumen de distribución de burosumab dependen del peso corporal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se observaron reacciones adversas en los estudios preclínicos en animales normales a exposiciones que produjeron una concentración sérica de fosfato superior a los límites normales. Estas reacciones fueron coherentes con una respuesta exagerada a la inhibición de los niveles normales de FGF23, dando lugar a un aumento suprafisiológico del fosfato sérico por encima del límite superior de la normalidad.

Los estudios en conejos y en macacos adultos y jóvenes demostraron aumentos dosis dependientes del fosfato sérico y de la 1,25 (OH)2D, lo que confirma las acciones farmacológicas de burosumab en estas especies. Se observó mineralización ectópica de múltiples tejidos y órganos (p. ej., riñón, corazón, pulmón y aorta), y consecuencias secundarias asociadas (p. ej., nefrocalcinosis) en algunos casos, debido a la hiperfosfatemia, en los animales normales a dosis de burosumab que dieron lugar a concentraciones séricas de fosfato en los animales superiores a 8 mg/dl (2,6 mmol/l) aproximadamente. En un modelo murino de XLH, se observó una reducción significativa de la incidencia de mineralización ectópica con niveles séricos equivalentes de fosfato, lo que sugiere que el riesgo de mineralización es menor en presencia de un exceso de FGF23.

Los efectos óseos observados en los monos adultos y jóvenes incluyeron cambios en los marcadores del metabolismo óseo, aumentos del espesor y de la densidad del hueso cortical, aumentos de la densidad del hueso total y engrosamiento de los huesos largos. Estos cambios se produjeron a consecuencia de los niveles séricos de fosfato superiores a los normales, que aceleraron el recambio óseo y dieron lugar asimismo a la hiperostosis perióstica y a una reducción de la fuerza ósea en los animales adultos, pero no en los animales jóvenes a las dosis analizadas. Burosumab no fomentó el crecimiento óseo anómalo, ya que no se observó ningún cambio en la longitud del fémur ni en la fuerza del hueso en los animales jóvenes. Los cambios óseos fueron coherentes con la farmacología de burosumab y con el papel del fosfato en la mineralización, el metabolismo y el recambio óseo.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 40 semanas de duración en macacos, se observó la mineralización de la red testicular/de los túbulos seminíferos en los machos; sin embargo, no se observaron cambios en el análisis del semen. No se observaron efectos en los órganos reproductores de las hembras en estos estudios.

En el estudio de toxicidad para la reproducción y el desarrollo realizado en macacos gestantes, se observó una mineralización moderada de la placenta en los animales gestantes que recibieron 30 mg/kg de burosumab y se produjo en los animales con una concentración sérica máxima de fosfato superior a 8 mg/dl (2,6 mmol/l) aproximadamente. Se observó un acortamiento del periodo de gestación y un aumento asociado de la incidencia de nacimientos prematuros en los monos gestantes con dosis ≥0,3 mg/kg que correspondieron a exposiciones de burosumab ≥0,875 a 1,39 veces los niveles clínicos esperados. Se detectó burosumab en el suero de los fetos, lo que indica que burosumab traspasó al feto a través de la placenta. No hubo indicios de efectos teratogénicos. No se observo mineralización ectópica en los fetos ni en las crías y burosumab no afectó al crecimiento prenatal o postnatal ni a la supervivencia de las crías.

En los estudios preclínicos, se ha observado mineralización ectópica en animales normales, con mayor frecuencia en el riñón, que recibieron burosumab a dosis que produjeron concentraciones séricas de fosfato superiores a 8 mg/dl (2,6 mmol/l). No se ha observado nefrocalcinosis nueva ni empeoramiento clínicamente significativo de la misma, ni tampoco mineralización ectópica en los ensayos clínicos en pacientes con XLH tratados con burosumab para alcanzar niveles séricos normales de fosfato.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

L-histidina

D-sorbitol E420

Polisorbato 80

L-metionina

Ácido clorhídrico al 10 % (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio transparente con tapón de caucho de butilo y una cápsula de aluminio.

Tamaño de envase de un vial.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada vial es únicamente para un solo uso.

No agitar el vial antes de usar.

Burosumab se debe administrar utilizando una técnica aséptica y jeringas y agujas de inyección estériles desechables.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Kyowa Kirin Holdings B.V.

Bloemlaan 2

2132NP Hoofddorp

Países Bajos

+31 (0) 237200822

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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1262/001

EU/1/17/1262/002

EU/1/17/1262/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de febrero de 2018.

Fecha de la última renovación: 21 de febrero de 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).