Imreplys 250 microgramos polvo para solución inyectable – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imreplys 250 microgramos polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250 μg de sargramostim*.

Después de la reconstitución, cada ml contiene 250 μg de sargramostim.

*Sargramostim es un factor de crecimiento estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de levaduras (S. cerevisiae).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable).

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Imreplys está indicado para el tratamiento de pacientes de todas las edades expuestos de forma aguda a dosis mielosupresoras de radiación con subsíndrome hematopoyético del síndrome de radiación aguda (SRA-H).

Imreplys debe utilizarse de acuerdo con las recomendaciones radiológicas/de emergencia nuclear oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Imreplys debe iniciarse lo antes posible en cualquier adulto, adolescente, niño o lactante que haya estado expuesto de forma aguda a dosis mielosupresoras (por encima de 2 grays [Gy]) de radiación con sospecha de SRA-H según los signos y síntomas clínicos o con SRA-H confirmada según las pruebas analíticas. Si es posible, se debe obtener un hemograma completo (HC) inicial con fórmula leucocitaria.

Si es posible, calcule la dosis de radiación absorbida de un paciente (es decir, el nivel de exposición a la radiación) basándose en la información de las autoridades sanitarias públicas, la biodosimetría, si está disponible, o las características clínicas y los hallazgos analíticos, como la cinética de depleción linfocítica.

No debe suspenderse el tratamiento si se sospecha o diagnostica SRA-H, incluso si se estima que la dosis de radiación absorbida es inferior a 2 Gy. Imreplys no debe retrasarse si no hay un HC disponible o no se puede calcular la dosis de radiación absorbida.

Posología

Imreplys debe administrarse una vez al día en forma de inyección subcutánea y la administración se basa en el peso corporal de la siguiente manera:

• 7 microgramos/kg en niños y adolescentes que pesen más de 40 kg y en adultos
• 10 microgramos/kg en niños y adolescentes que pesen entre 15 y 40 kg
• 12 microgramos/kg en neonatos, lactantes o niños que pesen menos de 15 kg

Ver Respuesta al tratamiento para obtener orientación sobre la duración del tratamiento con Imreplys.

Modificación de la dosis

Para las reacciones adversas de grado 3 o 4 (ver sección 4.8), la dosis de Imreplys debe reducirse al 50 %, o interrumpirse hasta que la reacción adversa disminuya y luego reanudarse al 50 % de la dosis. Deben establecerse otras medidas para tratar la reacción adversa y continuar con ellas según sea necesario. Si una reacción adversa de grado 3 o 4 persiste o reaparece después del ajuste/la reanudación de la dosis, se debe interrumpir Imreplys de forma permanente.

Para las reacciones adversas de grado 1 o 2 (ver sección 4.8), sargramostim debe continuar con una estrecha supervisión del paciente y el tratamiento de la reacción adversa.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requieren ajustes de la dosis en personas de edad avanzada ≥65 años.

Respuesta al tratamiento

Debe obtenerse un HC inicial con fórmula leucocitaria y, a continuación, HC seriados aproximadamente cada tres días (cuando sea posible) hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) permanezca por encima de 1 000/mm³ durante 3 HC consecutivos. Después de lograr un RAN superior a 1 000/mm³ se deben obtener diariamente HC seriados (cuando sea posible) para evitar un tratamiento innecesario y minimizar cualquier riesgo de leucocitosis (ver sección 4.4). El inicio o la continuación de la administración de Imreplys no debe retrasarse si no se dispone de un HC.

La administración de Imreplys debe continuar hasta que el RAN permanezca por encima de 1 000/mm³ durante 3 HC consecutivos o supere los 10 000/mm³ después de un valor mínimo inducido por radiación. Si no se dispone de HC o en ausencia de respuesta al tratamiento, Imreplys podrá interrumpirse después de 23 días consecutivos de administración.

Forma de administración

Imreplys se debe administrar por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo.

Imreplys puede autoadministrárselo el propio paciente o puede administrarlo un cuidador.

Imreplys debe reconstituirse en 1 ml de agua para preparaciones inyectables. Las instrucciones para la preparación y la administración del polvo reconstituido de Imreplys pueden consultarse en el prospecto, sección 3 “Cómo usar Imreplys”.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia, al GM-CSF humano o a productos derivados de levaduras, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Recomendaciones generales

Imreplys se puede utilizar junto con otros tratamientos complementarios para tratar el SRA-H.

Dado que el mecanismo de toxicidad de la radiación comienza en el momento de la exposición, el tratamiento con Imreplys debe comenzar lo antes posible después de la exposición a la radiación. Sin embargo, no se han realizado estudios de eficacia para sargramostim cuando se administra antes de 24 horas después de la exposición a dosis mielosupresoras de radiación en un modelo animal grande de SRA-H inducido por irradiación corporal total.

Hipersensibilidad y anafilaxia

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, con sargramostim. El tratamiento con sargramostim debe interrumpirse en aquellos que hayan experimentado anafilaxia después de una dosis anterior de sargramostim.

Edema hemodinámico, derrames y sobrecarga de líquidos

Se han notificado edema, síndrome de fuga capilar y derrame pleural y/o pericárdico en pacientes después de la administración de sargramostim en afecciones hematológicas.

En pacientes con derrames pleurales y pericárdicos preexistentes, la administración de sargramostim puede agravar la retención de líquidos. La retención de líquidos asociada o empeorada por sargramostim ha sido reversible tras la interrupción o la reducción de la dosis de sargramostim con o sin tratamiento diurético.

Imreplys debe utilizarse con precaución en pacientes con retención de líquidos, infiltrados pulmonares

o insuficiencia cardíaca congestiva preexistentes. El peso corporal y el estado de hidratación deben controlarse cuidadosamente durante la administración de sargramostim.

Arritmias supraventriculares

Se ha notificado arritmia supraventricular en estudios no controlados durante la administración de sargramostim en afecciones hematológicas, especialmente en pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca. Estas arritmias han sido reversibles tras la interrupción del tratamiento. Imreplys debe utilizarse sargramostim con precaución en pacientes con cardiopatía preexistente. Se debe consultar a un médico u otro profesional sanitario si se observa cualquier arritmia nueva o que empeore.

Posible efecto sobre las células malignas

Sargramostim es un factor de crecimiento que estimula los precursores mieloides normales. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que el sargramostim pueda actuar como factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor, especialmente las neoplasias malignas mieloides. Los pacientes con cáncer preexistente o antecedentes de cáncer deben recibir tratamiento con Imreplys lo antes posible tras la exposición a radiación debido a la naturaleza potencialmente mortal de la exposición y consultar a un oncólogo tan pronto como sea posible.

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. El tratamiento con sargramostim en personas que no han estado expuestas a dosis mielosupresoras de radiación puede inducir anticuerpos antifármaco neutralizantes que pueden estar relacionados con la duración de la exposición a sargramostim.

Riesgo de leucocitosis

Se observaron recuentos de glóbulos blancos (LEU) ≥50 000/mm³ en pacientes que recibieron sargramostim para afecciones hematológicas. Tras la suspensión del tratamiento con sargramostim, la leucocitosis se ha resuelto en un plazo de 3 a 7 días. Si los recuentos de leucocitos superan ≥50 000/mm³ en cualquier paciente, Imreplys debe interrumpirse inmediatamente.

Limitaciones de la efectividad

La efectividad de sargramostim puede estar limitada en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos con afecciones subyacentes que afecten a la función de la médula ósea. Los pacientes con supresión preexistente de la médula ósea, como los que presentan neoplasias malignas hematológicas, trastornos autoinmunitarios o los que se someten a quimioterapia/radioterapia, pueden presentar una respuesta subóptima a sargramostim debido a la reducción de las reservas de células progenitoras o al deterioro de la hematopoyesis. Además, existe incertidumbre con respecto a la eficacia de sargramostim en personas expuestas de forma aguda a una radiación de dosis alta superior a 7,3 Gy (ver sección 5.1, Eficacia preclínica). La exposición a altas dosis de radiación puede provocar una insuficiencia irreversible de la médula ósea, lo que limita el posible beneficio de Imreplys en la promoción de la recuperación hematopoyética.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se dispone de datos limitados sobre las interacciones farmacológicas. Los pacientes que reciben tanto sargramostim como medicamentos que inducen leucocitosis (p. ej., corticoesteroides, otros factores estimulantes de colonias, litio) pueden tener un mayor riesgo de padecer leucocitosis (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

La exposición aguda a dosis mielosupresoras de radiación tiene, por sí misma, un efecto tóxico sobre la fertilidad y el desarrollo embriofetal. Esto se debe considerar para la valoración clínica del uso de Imreplys en mujeres embarazadas y/o en periodo de lactancia.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de sargramostim en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Imreplys se puede utilizar en mujeres embarazadas con SRA-H si es clínicamente necesario.

Lactancia

Se desconoce si sargramostim/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Se puede considerar la lactancia durante el tratamiento con Imreplys, teniendo en cuenta que los recién nacidos también pueden necesitar tratamiento.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre sargramostim y la fertilidad humana. Los estudios en conejos han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Imreplys sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de sargramostim se evaluó utilizando todas las fuentes disponibles, incluidos estudios clínicos en adultos y niños en diversas indicaciones, estudios de voluntarios humanos sanos e informes solicitados y espontáneos y acontecimientos notificados en la literatura.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) más graves que se produjeron durante el tratamiento con sargramostim fueron:

• Reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia
• Edema hemodinámico, derrames y sobrecarga de líquidos
• Arritmias supraventriculares

Las RAM más frecuentes observadas en pacientes con cáncer hematológico tratados con sargramostim administrado por vía intravenosa son: fiebre (sin infección; hasta el 95 %), diarrea (hasta el 88 %), vómitos (hasta el 84 %), reacciones cutáneas (hasta el 77 %), exantema (hasta el 70 %), astenia (hasta el 69 %), anomalías analíticas metabólicas (hasta el 58 %), malestar general (hasta el 58 %), glucosa alta (hasta el 49 %), dolor abdominal (hasta el 38 %), pérdida de peso (hasta el 37 %), albúmina baja (hasta el 36 %), prurito (hasta el 23 %), hemorragia GI (hasta el 27 %), escalofríos (hasta el 25 %), faringitis (hasta el 23 %), dolor óseo (hasta el 21 %), dolor torácico (hasta el 15 %), hipomagnesemia (hasta el 15 %), hematemesis (hasta el 13 %), artralgia (dolor articular; hasta el 11 %), ansiedad (hasta el 11 %), hemorragia ocular (hasta el 11 %). En algunos sujetos, las enfermedades subyacentes han contribuido a la aparición de estas RAM.

Tabla de reacciones adversas

La tabla de RAM se basa en 5 estudios clínicos en 182 pacientes con cánceres hematológicos en los que los leucocitos se ven afectados de forma similar a lo que ocurre durante la exposición aguda a dosis mielosupresoras de radiación. En estos estudios, sargramostim se administró por vía intravenosa.

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y las categorías de frecuencia de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en adultos y niños con cánceres hematológicos tratados con sargramostim intravenoso en estudios clínicos controlados

Población pediátrica

Un total de 332 sujetos pediátricos recibieron tratamiento con sargramostim intravenoso en 15 estudios clínicos en afecciones hematológicas, neonatos prematuros y enfermedad de Crohn, de los cuales 5 fueron controlados, 190 pacientes tenían entre 0 y 1 mes de edad, 6 pacientes tenían entre >1 mes y <2 años de edad, 1 paciente tenía <1 año de edad (sin especificar), 86 pacientes tenían entre 2 y <12 años de edad y 49 pacientes tenían entre 12 y <18 años de edad. El perfil de seguridad general fue similar al observado en adultos.

Reacciones adversas a medicamentos notificadas con la administración subcutánea de sargramostim

Se han observado RAM adicionales en estudios clínicos en voluntarios adultos sanos y niños con enfermedad de Crohn, en los que la mayoría de los pacientes recibieron sargramostim por vía subcutánea. De estos estudios, además de la Tabla 1, las RAM incluyen reacciones en el lugar de la inyección (hasta el 91 %), dolor de cabeza (hasta el 50 %), dolor de espalda (hasta el 47 %), náuseas (hasta el 23 %), calambres abdominales (hasta el 17 %), disnea (hasta el 12 %) y dolor corporal general (hasta el 13 %).

Notificación solicitada y espontánea y acontecimientos notificados en la literatura en pacientes tratados con sargramostim (con varias vías de administración)

Las RAM más frecuentes fueron fiebre, reacción en el lugar de la inyección, disnea, náuseas, dolor torácico, vómitos, diarrea, escalofríos, exantema, hipotensión, dolor abdominal, neutropenia febril, septicemia, neumonía, mareos y síncope.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluidas anafilaxia, edema hemodinámico, derrames e hipervolemia y arritmias supraventriculares con el uso de sargramostim en varias afecciones médicas.

No se observaron diferencias generales en el perfil de seguridad entre las notificaciones de poblaciones adultas y pediátricas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se administraron dosis de hasta 100 μg/kg/día (4 000 μg/m²/día o unas 16 veces la dosis recomendada) a 4 pacientes con tumores sólidos en un estudio en fase I no controlado mediante perfusión intravenosa continua durante 7 a 18 días. Se observaron aumentos en los niveles de leucocitos de hasta 200 000 células/mm³.

Se notificaron disnea, malestar general, náuseas, fiebre, erupción cutánea, taquicardia, trastorno respiratorio, trombocitopenia, cefalea y escalofríos, que fueron reversibles tras la interrupción de sargramostim.

En caso de sobredosis, interrumpa el tratamiento con Imreplys y vigile al paciente para detectar un aumento del nivel de leucocitos y síntomas respiratorios.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, factores estimulantes de colonias, código ATC: L03AA09

Mecanismo de acción

Sargramostim es un GM-CSF humano recombinante. La unión a los receptores de GM-CSF expresados en la superficie de las células diana (progenitores hematopoyéticos y células inmunitarias maduras) inicia una cascada de señalización intracelular que induce respuestas celulares (es decir, división, maduración, activación). El GM-CSF es un factor multilinaje y, además de los efectos dependientes de la dosis sobre el linaje mielomonocítico, puede promover la proliferación y maduración de progenitores megacariocíticos y eritroides.

Eficacia preclínica

Los estudios de eficacia de sargramostim para la indicación de SRA-H no se pudieron realizar en humanos porque la realización de dichos estudios es contraria a los principios generalmente aceptados de la ética médica y los estudios de campo después de una exposición accidental o deliberada a dosis potencialmente mortales de radiación ionizante no son viables. Por lo tanto, se realizaron 3 estudios adecuados y bien controlados (es decir, aleatorizados, enmascarados, controlados con placebo) en un modelo bien caracterizado de SRA-H inducido por irradiación corporal total (ICT) en monos Rhesus.

Estos estudios proporcionaron un tratamiento sintomático mínimo, imitando el entorno de recursos limitados tras un incidente radiológico y/o un incidente nuclear con víctimas en masa. No se proporcionó sangre completa, hemoderivados ni antibióticos individualizados.

En todos los estudios, los monos Rhesus recibieron 7 μg/kg en una única inyección subcutánea diaria, que es la dosis clínica recomendada para adultos expuestos a dosis mielosupresoras de radiación (ver sección 4.2).

La evidencia principal de la eficacia de sargramostim se resume en las tablas siguientes.

Tabla 2: Estudio aleatorizado, enmascarado y controlado con placebo en el macaco de la India (estudio 1)

Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrófilos; ICT: irradiación corporal total *La Tabla 32 del informe del estudio enumera el intervalo de duración como de 12 a 24; sin embargo, se omitió 1 día correspondiente al día 16 para el animal que recibió el tratamiento los días 2-25.

Tabla 3: Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos (RAN) y plaquetas, e incidencia de infección en el macaco de la India (estudio 1)

Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrófilos; IC: intervalo de confianza; NE: no estimado

Tabla 4: Estudio aleatorizado y controlado con placebo para la evaluación de la eficacia en el modelo de macaco de la India de SRA-H inducido por ICT (estudio 2)

Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrófilos; DL: dosis letal; ICT: irradiación corporal total

En la Tabla 5 se resumen los estudios de eficacia adecuados y bien controlados y los estudios confirmatorios de eficacia adecuados y bien controlados en macacos de la India.

Tabla 5: Estudio aleatorizado y controlado con placebo para la evaluación de la eficacia en el modelo de macaco de la India de SRA-H inducido por ICT (estudio 3)

* Los resultados de supervivencia a los 60 días no se han controlado estadísticamente para la multiplicidad. Como resultado, la solidez de la evidencia es limitada y los hallazgos deben interpretarse con precaución. Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrófilos; ICT: irradiación corporal total

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad con sargramostim.

En los macacos de la India expuestos a radiación inferior a 2 Gy y tratados con 7 μg/kg/día de sargramostim mediante inyección subcutánea durante 14 días, no se observaron anticuerpos antifármaco. Se espera que el efecto de la radiación afecte a la capacidad del cuerpo humano para desarrollar anticuerpos antifármaco.

Hasta la fecha no se han asociado alertas de seguridad clínicas con anticuerpos antifármaco o anticuerpos antifármaco neutralizantes en pacientes sin mielosupresión.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Imreplys en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento del síndrome de radiación aguda (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad, por motivos científicos y por razones éticas no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética del sargramostim no está disponible en pacientes con exposición aguda a dosis mielosupresoras de radiación.

El modelado y la simulación de los datos farmacocinéticos en adultos humanos sanos indican que se espera que las exposiciones a la C_máx. y al área bajo la curva (AUC) de sargramostim a una dosis de 7 μg/kg en adultos sanos superen las exposiciones a la C_máx. (97,6 % de los pacientes) y al AUC (100 % de los pacientes) a la misma dosis de 7 μg/kg en los macacos de la India.

La farmacocinética de sargramostim en pacientes pediátricos sanos se calculó escalando el modelo farmacocinético de la población adulta a la población pediátrica. Los valores medios previstos por el modelo del AUC_0-24 en dosis de 7, 10 y 12 μg/kg de sargramostim en pacientes pediátricos que pesaban más de 40 kg (~adolescentes), de 15 a 40 kg (~niños) y de 0 a menos de 15 kg (~recién nacidos a niños pequeños), respectivamente, fueron similares a los valores del AUC en adultos después de una dosis de 7 μg/kg.

Según un análisis farmacocinético poblacional de los datos de sargramostim liofilizado, la C_máx. media después de una dosis subcutánea de 7 μg/kg (equivalente a una dosis de 250 μg/m² en un ser humano de 70 kg con una superficie corporal de 1,96 m²) fue de 3,03 ng/ml y el AUC_0-24 medio fue de 21,3 ng•h/ml. No hay acumulación de sargramostim después de la administración subcutánea repetida y se cumplen las condiciones de estado de equilibrio después de una única dosis subcutánea.

Absorción

Después de la administración subcutánea, se detectó sargramostim en suero de forma temprana (15 min) y las concentraciones séricas máximas se alcanzaron entre las 2,5 h y las 4 h.

Se observó un aumento más que proporcional a la dosis en el AUC tras una única administración subcutánea de sargramostim en el intervalo de dosis de 2 a 8 μg/kg en sujetos varones sanos.

Distribución

En un estudio, los sujetos sanos recibieron 250 μg de sargramostim mediante perfusión intravenosa durante 2 horas. El volumen de distribución (V_z) observado después de la administración intravenosa fue de 14 l.

Biotransformación

No se realizaron estudios de metabolismo específicos, ya que sargramostim es una proteína y se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación

Cuando sargramostim se administró por vía subcutánea a voluntarios adultos sanos, tuvo una semivida de eliminación terminal de 1,4 h. El aclaramiento corporal total/biodisponibilidad subcutánea (CL/F) observado fue de 23,9 l/h.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología

En un estudio de toxicidad de dosis repetidas, se administró sargramostim por vía subcutánea diariamente a macacos cangrejeros a dosis de 20 y 200 μg/kg/día durante 30 días. El sistema linfohematopoyético se identificó como el objetivo principal de toxicidad: se observó un aumento de los leucocitos y las plaquetas, así como una infiltración inflamatoria esplénica y de células linfoides con ≥ 20 μg/kg/día.

Se observaron hiperplasia mieloide de la médula ósea de moderada a moderadamente grave e infiltrados de células mononucleares en el corazón y otros órganos con 200 μg/kg/día en el momento del sacrificio, y atrofia tímica de moderada a moderadamente grave con 200 μg/kg/día en animales en fase terminal y en recuperación. Todos los hallazgos se consideraron relacionados con la farmacología de sargramostim y, por lo tanto, son clínicamente relevantes; sin embargo, la mayoría de los hallazgos se observaron a una dosis que es aproximadamente de 17 a 29 veces mayor que la exposición clínica a las dosis recomendadas en humanos (de 7 a 12 μg/kg/día) en función de la escala del peso corporal.

Se observó un patrón de toxicidad similar, pero a una dosis más baja (20 μg/kg/día), en un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 42 días en el que macacos cangrejeros recibieron 20, 63 y 200 μg/kg/día por vía subcutánea con una formulación de sargramostim que contenía ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), diferente de la de Imreplys. En este estudio, la exposición sistémica (AUC) a 20 μg/kg/día fue aproximadamente 2 veces mayor que la exposición clínica a las dosis recomendadas en humanos (de 7 a 12 μg/kg/día).

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Todos los estudios de toxicidad para la reproducción se llevaron a cabo con una formulación de sargramostim que contenía EDTA, diferente de Imreplys.

En el estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, se administró sargramostim subcutáneo a conejos a dosis de 25, 70 y 200 μg/kg/día desde 6 días antes de la inseminación artificial hasta el día de gestación (DG) 7. La toxicidad materna fue evidente con ≥70 μg/kg/día. Se observó una disminución de los lugares de implantación y un aumento de la pérdida previa a la implantación y una reducción de los embriones viables con 200 μg/kg/día. El AUC al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para la toxicidad para la reproducción femenina y del desarrollo embrionario temprano de 70 μg/kg/día fue inicialmente (al inicio del periodo de administración) unas 7,2 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para adultos (7 μg/kg/día).

En el estudio del desarrollo embriofetal, se administraron dosis subcutáneas de sargramostim a conejas preñadas durante el periodo entre el DG6 y el DG19 o entre el DG19 y el DG28 con 25, 70 y 200 μg/kg/día.

La toxicidad materna fue evidente con ≥25 μg/kg/día. Se observó un aumento en las resorciones tardías y una reducción del peso fetal con ≥70 μg/kg/día. Se observó un aumento de los abortos espontáneos y pérdida posterior a la implantación, una reducción de los fetos viables y una reducción del peso uterino y placentario durante la gestación con 200 μg/kg/día. El AUC al NOAEL para la toxicidad embriofetal de 25 μg/kg/día fue inicialmente (al inicio del periodo de administración) unas 2,9 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para adultos (7 μg/kg/día).

En el estudio de desarrollo pre y posnatal, a las conejas se les administraron dosis s.c. de sargramostim entre el DG6 y el DG19, entre el DG19 y el día del parto o entre el día de lactancia (DL)1 y el DL14 con 25, 70 y 200 μg/kg/día. Se observó toxicidad materna con ≥25 μg/kg/día. Con dosis ≥25 μg/kg/día, se observó una reducción en la supervivencia posnatal de la descendencia cuando las conejas recibieron tratamiento durante la lactancia. La dosis alta de 200 μg/kg provocó una reducción del peso corporal de las crías cuando las conejas recibieron tratamiento durante la lactancia y desde el DG19 hasta el parto. El tratamiento durante DG6-DG19 y DG19-parto con 200 μg/kg/día dio lugar a abortos, mientras que con el tratamiento después del periodo DG6-DG19 con 200 μg/kg/día también se observaron pérdida total de camada, reabsorciones tempranas, reducción del número de crías nacidas y reducción del tamaño de la camada viva el día posnatal 0. No existe NOAEL para la toxicidad neonatal. El AUC de la dosis de 25 μg/kg/día fue inicialmente (al inicio del periodo de administración) unas 2,6 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para adultos (7 μg/kg/día).

Al final de los periodos de administración, las exposiciones sistémicas disminuyeron debido a la producción de anticuerpos antisargramostim que alcanzaron 1 vez, 0,2 veces y 0,2 veces la exposición clínica en los estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y posnatal, respectivamente.

Genotoxicidad y carcinogenicidad

No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico del sargramostim.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Sacarosa

Trometamol

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

4 años

Información adicional:

• Si los viales sin abrir alcanzan temperaturas de hasta 25 °C, son estables hasta 1 año si se protegen de la luz.
• Si los viales sin abrir alcanzan temperaturas de hasta 40 °C, son estables hasta 1 mes si se protegen de la luz.
• No los exponga a más de 1 Gy de radiación ionizante. Si los viales sin abrir se exponen a un máximo de 1 Gy de radiación ionizante, son estables hasta 2 semanas a temperaturas de hasta 40 °C si se protegen de la luz.

Después de la reconstitución

Después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables (no se incluye en el envase de Imreplys), se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2 °C – 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2 °C-8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tamaño de envase de cinco viales de 8 ml (vidrio transparente Tipo I).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No agitar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Partner Therapeutics Ltd.,

28 - 32 Pembroke Street Upper,

Dublin 2, Irlanda.

D02NT28

Tel.: +353.1264.1754

Correo electrónico: info@partnertx.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/25/1924/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.