IRINOTECAN QILU 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecán Qilu 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato (equivalente a 17,33 mg de irinotecán).

Cada vial de 2 ml contiene 40 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Cada vial de 15 ml contiene 300 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Cada vial de 25 ml contiene 500 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de concentrado contiene 45 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución acuosa transparente, de color amarillo pálido, con un pH comprendido entre 3,0 y 3,8.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Irinotecán Qilu está indicado en adultos

Irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

• En combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico (AF), en pacientes sin una quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.
• En monoterapia en pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.

Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes que expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), con cáncer de colorrectal metastásico KRAS no mutado, que no hayan recibido un tratamiento previo para la enfermedad metastásica o después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán (ver sección 5.1).

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Irinotecán en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Sólo para adultos.

La solución para perfusión de irinotecán se debe perfundir a través de una vena periférica o central.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados)

La pauta posológica recomendada de irinotecán es de 350 mg/m2, administrados mediante perfusión intravenosa durante un período de 30–90 minutos cada tres semanas (ver secciones 4.4 y 6.6).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)

La seguridad y la eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) ha sido estudiada con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):

• Irinotecán + 5-FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m2, administrada cada 2 semanas, mediante perfusión intravenosa durante un período de 30–90 minutos, seguido de una perfusión de ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Irinotecan en combinación con cetuximab: para la posología y forma de administración con cetuximab, consultar la ficha técnica de este medicamento.

Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecán que la administrada en ciclos previos. Irinotecan no debe ser administrado hasta 1 hora después de la finalización de la perfusión de cetuximab.

Irinotecán en combinación con bevacizumab: para la posología y forma de administración de bevacizumab, consultar la ficha técnica de bevacizumab.

Irinotecán en combinación con capecitabina: para la posología y forma de administración de capecitabina, ver sección 5.1 y las secciones correspondientes de la ficha técnica de capecitabina.

Ajustes de dosis

El irinotecán se debe administrar después de una adecuada recuperación de todos los efectos adversos hasta el grado de toxicidad 0 ó 1 según la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la diarrea asociada al tratamiento se haya resuelto por completo.

Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5FU, cuando proceda debe reducirse de acuerdo con el acontecimiento adverso de peor grado observado en la perfusión previa. El tratamiento puede ser aplazado 1 o 2 semanas para permitir la recuperación completa de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

La dosis de irinotecán y/o de 5-FU, cuando corresponda, se debe reducir un 15–20 % cuando aparezcan los efectos adversos siguientes:

• Toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4, neutropenia febril [neutro penia de grado 3–4 y fiebre de grado 2–4], trombocitopenia y leucopenia [ grado 4]).
• Toxicidad no hematológica (grado 3–4).

Se deben seguir las recomendaciones de modificación de la dosis de cetuximab cuando se administre en combinación con irinotecán, de acuerdo con lo indicado en su ficha técnica.

Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de dosis cuando se administre en combinación con irinotecán/5-FU/AF.

Se recomienda una reducción de la dosis de inicio de capecitabina a 800 mg/m2 dos veces al día, cuando se administre en combinación con irinotecán en pacientes de 65 años o mayores, de acuerdo con la ficha técnica de capecitabina. Consulte también las recomendaciones sobre ajustes de dosis de capecitabina cuando se administra en combinación en su ficha técnica.

Duración del tratamiento

El tratamiento con irinotecán se debe continuar hasta que se observe una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

En monoterapia:

En los pacientes que presenten un estado funcional de la OMS = 2, la dosis inicial de irinotecán depende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LNS) . En los pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempos de protrombina superiores al 50 %, el aclaramiento del irinotecán se ve disminuido (ver sección 5.2) y, por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Por tanto, en esta población de pacientes se debe llevar a cabo una supervisión semanal de los hemogramas completos.

• La dosis recomendada de irinotecán en pacientes que presenten una concentración de bilirrubina de hasta 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) es de 350 mg/m2.
• La dosis recomendada de irinotecán en pacientes que presenten una concentración de bilirrubina de 1,5–3 veces el LSN es de 200 mg/m2.
• No se debe tratar con irinotecán a los pacientes que presenten una concentración de bilirrubina de más de 3 veces el LSN (ver secciones 4.3 y 4.4).

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en tratamiento combinado.

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, ya que no se han realizado estudios en esta población de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. No obstante, la dosis en esta población de pacientes se debe elegir con precaución, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Esta población de pacientes precisa una vigilancia más estrecha (ver sección 4.4).

4.3. Contraindicaciones

• Enfermedad intestinal inflamatoria crónica y/u obstrucción intestinal (ver sección 4.4).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al hidrocloruro de irinotecán trihidrato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Lactancia (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Concentración de bilirrubina mayor de 3 veces el límite superior de normalidad (ver sección 4.4).
• Insuficiencia de médula ósea grave.
• Estado funcional de la OMS > 2.
• Uso concomitante de hierba de San Juan (hipérico) (ver sección 4.5).

Para contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, ver la ficha técnica estos medicamentos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dada la naturaleza y la incidencia de efectos adversos, únicamente se debe prescribir irinotecán en los casos siguientes, después de sopesar los beneficios previstos y los posibles riesgos terapéuticos:

• En pacientes que presenten un factor de riesgo, en especial en aquellos que presenten un estado funcional de la OMS = 2.
• En los pocos casos raros en los que se considere que es improbable que los pacientes sigan las recomendaciones referentes al tratamiento de los acontecimientos adversos (necesidad de un tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, en combinación con la ingesta abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). En el caso de estos pacientes se recomienda una estricta supervisión hospitalaria.

Cuando se emplea irinotecán en monoterapia, se suele prescribir con la pauta posológica de cada tres semanas. No obstante, se podría considerar una pauta posológica semanal (ver sección 5) en el caso de pacientes que pudieran necesitar un seguimiento más estrecho o que presenten un riesgo especial de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Se debe advertir a los pacientes del riesgo de presentar diarrea tardía transcurridas más de 24 horas desde la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del ciclo siguiente. La mediana del tiempo de aparición de las primeras deposiciones líquidas en el caso de la administración en monoterapia fue el 5º día tras la perfusión de irinotecán. Los pacientes deben informar sin demora a su médico si esto sucede y debe instaurarse un tratamiento adecuado inmediatamente.

Los pacientes con un aumento del riesgo de padecer diarrea son aquellos que se hayan sometido previamente a radioterapia abdominal o pélvica, aquellos que presenten una hiperleucocitosis en el momento basal, los que presenten un estado funcional = 2 y las mujeres. Si la diarrea no se trata adecuadamente, puede poner en riesgo la vida del paciente, en especial si este tiene una neutropenia concomitante.

En cuanto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe comenzar la ingesta de grandes volúmenes de bebidas que contengan electrólitos y se debe iniciar un tratamiento antidiarreico adecuado de inmediato. La unidad en la que se haya administrado el irinotecán será quien prescriba el tratamiento antidiarreico. Después del alta hospitalaria, el paciente deberá conseguir los fármacos prescritos para que pueda tratar la diarrea en cuanto aparezca. Además, el paciente debe informar a su médico o a la unidad que le administre el irinotecán cuando aparezca la diarrea.

El tratamiento antidiarreico recomendado hoy en día consiste en dosis elevadas de loperamida (4 mg en la primera toma y, después, 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante las 12 horas posteriores a la aparición de la primera deposición líquida y no se debe modificar. Bajo ningún concepto se administrará loperamida durante más de 48 horas seguidas con estas dosis, dado el riesgo de íleo paralítico, ni durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, cuando la diarrea se asocie a una neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3), se debe administrar un antibiótico profiláctico de amplio espectro.

Se recomienda la hospitalización, además del tratamiento antibiótico, para tratar la diarrea en los casos siguientes:

• Diarrea acompañada de fiebre.
• Diarrea grave (que precise hidratación intravenosa).
• Diarrea persistente durante más de 48 horas tras el comienzo del tratamiento de dosis elevadas de loperamida.

No se debe administrar loperamida como medida profiláctica, incluso en pacientes que hayan experimentado diarrea tardía en los ciclos previos.

En el caso de los pacientes que padecieron una diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).

Hematología

Durante el tratamiento con irinotecán se recomienda la supervisión semanal del hemograma completo. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y de la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (una temperatura > 38 °C y un recuento de neutrófilos = 1000 células/mm3) se debe tratar urgentemente en el hospital con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En el caso de los pacientes que experimentaron acontecimientos hematológicos graves, se recomienda una reducción de la dosis en las siguientes administraciones (ver sección 4.2).

Existe un aumento del riesgo de infección y de toxicidad hematológica en pacientes que padezcan una diarrea grave, y se les debe realizar un hemograma completo.

Insuficiencia hepática

Se deben realizar pruebas de la función hepática al inicio y antes de cada ciclo.

En los pacientes que presenten una concentración de bilirrubina de 1,5–3 veces el LSN se debe supervisar el hemograma completo cada semana, dado el descenso del aclaramiento del irinotecán (ver sección 5.2) y, como consecuencia de ello, el aumento del riesgo de hematotoxicidad en esta población de pacientes. En el caso de pacientes con una concentración de bilirrubina > 3 veces el LSN, ver la sección 4.3.

Náuseas y vómitos

Se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos antes de cada tratamiento con irinotecán. Las náuseas y los vómitos se han notificado con frecuencia. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a una diarrea tardía deben ser hospitalizados lo antes posible para recibir tratamiento.

Síndrome colinérgico agudo

Si aparece un síndrome colinérgico agudo (que se define como una diarrea temprana y varios signos y síntomas más, como sudoración, espasmos abdominales, miosis y salivación), se debe administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea), a menos que esté contraindicado clínicamente (ver sección 4.8).

Se debe extremar la precaución en los pacientes con asma. En el caso de los pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave se recomienda el uso de sulfato de atropina como medida profiláctica en las siguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Durante el tratamiento con irinotecán es poco frecuente la aparición de enfermedad pulmonar intersticial en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo que pueden estar relacionados con el desarrollo de la enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de fármacos neumotóxicos, la radioterapia y los factores estimulantes de colonias. Aquellos pacientes que presenten factores de riesgo deberán someterse a una vigilancia estrecha por si surgen síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Extravasación

Aunque el irinotecán no es un vesicante conocido, se debe extremar la precaución para evitar la extravasación y se debe vigilar el punto de perfusión por si aparecen signos de inflamación. En el caso de que se produzca la extravasación, se recomienda lavar bien la zona y aplicar hielo.

Población de edad avanzada

Dada la mayor frecuencia de una disminución de las funciones biológicas, en particular la función hepática, la elección de la dosis en los pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución (ver sección 4.2).

Pacientes con una enfermedad intestinal inflamatoria crónica y/o una obstrucción intestinal

No se debe tratar con irinotecán a estos pacientes hasta que no se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en esta población de pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Trastornos cardíacos

Se han observado eventos de isquemia cardiaca después del tratamiento con irinotecán, predominantemente en pacientes con enfermedad cardiaca subyacente, otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardiaca o quimioterapia citotóxica previa (ver sección 4.8).

Por lo tanto, los pacientes que presenten factores de riesgo conocidos se deben someter a una supervisión estrecha y se deben tomar las medidas necesarias para tratar de minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Efectos inmunosupresores y aumento de la susceptibilidad a las infecciones

La administración de vacunas vivas o atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluyendo irinotecán, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. Se debe evitar la inmunización con vacunas vivas en pacientes que estén recibiendo irinotecán. Se podrían administrar vacunas con organismos muertos o inactivados, aunque la respuesta a estas vacunas podría verse disminuida.

Otros

Puesto que este fármaco contiene sorbitol, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento. Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que habían padecido episodios de deshidratación como consecuencia de una diarrea, vómitos o septicemia.

Las mujeres en edad fértil y los varones deben emplear métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos los tres meses posteriores a la interrupción del mismo (ver sección 4.6).

La administración simultánea de irinotecán con un inhibidor (p. ej., ketoconazol) o un inductor (p. ej., rifampicina, carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede descartar la interacción entre el irinotecán y los agentes bloqueantes neuromusculares. Puesto que el irinotecán posee actividad anticolinesterasa, los efectos del bloqueo neuromuscular del suxametonio podrían prolongarse, y se puede antagonizar el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes.

Varios estudios han demostrado que la administración simultánea de anticonvulsivantes inductores de la CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición al irinotecán y a sus metabolitos SN-38 y SN-38 glucurónido y disminuye los efectos farmacodinámicos. Los efectos de estos anticonvulsivantes se manifestaron con una disminución del AUC del SN-38 y el SN-38G en un 50 % o más. Además de la inducción de las enzimas CYP3A del citocromo P450, la potenciación de la glucuronidación y la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición al irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio ha demostrado que la administración conjunta de ketoconazol tuvo como consecuencia una disminución del 87 % del AUC del metabolito oxidativo principal APC y un aumento del AUC del SN-38 del 109 %, en comparación con la administración de irinotecán solo.

Debe extremarse la precaución en pacientes que estén tomando de forma simultánea fármacos que inhiban (p. ej., ketoconazol) o induzcan (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o rifampicina) el metabolismo farmacológico por la isoenzima CYP3A4. La administración simultánea del irinotecán con un inhibidor o inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo del irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n = 5), en el que se administró de forma conjunta 350 mg/m2 de irinotecán y 900 mg de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó una disminución del 42 % de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del irinotecán, el SN-38.

La hierba de San Juan disminuye las concentraciones plasmáticas de SN-38. Por tanto, no se debe administrar hierba de San Juan conjuntamente con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración conjunta de 5-fluorouracilo/ácido folínico en el tratamiento combinado no altera la farmacocinética del irinotecán.

La administración conjunta de sulfato de atazanavir ¿un inhibidor de la CYP3A4 y la UGT1A1¿ puede aumentar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Los especialistas médicos deben tener esto en consideración cuando administren estos medicamentos de forma simultánea.

Interacciones comunes con todos los fármacos citotóxicos:

El empleo de anticoagulantes es frecuente por el aumento del riesgo de episodios trombóticos en enfermedades tumorales. Si están indicados los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, es necesario aumentar la frecuencia del control del INR (índice internacional normalizado) debido a su estrecho margen terapéutico, la alta variabilidad intraindividual de la trombogenicidad sanguínea y la posibilidad de interacciones entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica.

Uso simultáneo contraindicado

• Vacuna para la fiebre amarilla: riesgo de una reacción fatal generalizada a vacunas.

Uso simultáneo no recomendado

• Vacunas elaboradas con virus atenuados (a excepción de la fiebre amarilla): riesgo de una enfermedad sistémica, posiblemente mortal (p. ej., infecciones). El riesgo aumenta en pacientes que ya estén inmunodeprimidos por la enfermedad subyacente que padecen. Si existe, se debe emplear una vacuna inactivada (poliomielitis).

• Fenitoína: riesgo de una exacerbación de las convulsiones como consecuencia de la disminución de la absorción digestiva de la fenitoína por fármacos citotóxicos o riesgo de un aumento de la toxicidad debido al aumento del metabolismo hepático por parte de la fenitoína.

Uso simultáneo que se debe tener en cuenta

• Ciclosporina, tacrolimús: inmunosupresión excesiva, con riesgo de linfoproliferación.

No hay pruebas de que el perfil de seguridad del irinotecán se vea afectado por el cetuximab o al contrario.

Los resultados obtenidos en un ensayo clínico específico de interacciones farmacológicas demostraron que no existe ningún efecto significativo del bevacizumab en la farmacocinética del irinotecán y de su metabolito activo SN-38. No obstante, esto no excluye la posibilidad de un aumento de toxicidades debidas a sus propiedades farmacológicas.

Se debe modificar la dosis de irinotecán en los pacientes que experimenten una diarrea grave, leucocitopenia o neutropenia con el tratamiento combinado de bevacizumab e irinotecán, tal como se especifica en el apartado 4.2.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticon­cepción

Los pacientes de ambos sexos que sean fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos los tres meses posteriores a la finalización de este (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de irinotecán en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que el irinotecán es embriotóxico y teratógeno. Por tanto, teniendo en cuenta los resultados de los estudios realizados en animales y el mecanismo de acción, no debe utilizarse irinotecán durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con irinotecán .

Lactancia

Se desconoce si irinotecán se excreta en la leche materna. En ratas lactantes, el irinotecán radiomarcado con 14C se excretó en la leche materna. Por consiguiente, dada la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con irinotecán (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos relativos al efecto del irinotecán en la fertilidad. Se han notificado efectos adversos del irinotecán en la fertilidad de las camadas en los estudios llevados a cabo en animales (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de que experimenten somnolencia o alteraciones visuales, que pueden producirse en las 24 horas posteriores a la administración de irinotecán, y de que no conduzcan ni utilicen máquinas si aparecen estos síntomas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se describen en este apartado hacen referencia al irinotecán. No hay pruebas de que el perfil de seguridad del irinotecán se vea afectado por el cetuximab o al contrario. Cuando se combina con cetuximab, las reacciones adversas que también se han notificado fueron las previstas para el cetuximab (como exantema acneiforme, en el 88 % de los casos). Consulte también las reacciones adversas del irinotecán en combinación con cetuximab que se describen en la ficha técnica del cetuximab.

Consulte también las reacciones adversas del irinotecán en combinación con bevacizumab que se describen en la ficha técnica del bevacizumab.

Las reacciones adversas farmacológicas notificadas en pacientes que fueron tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas con capecitabina en monoterapia o en el grupo de mayor frecuencia, en comparación con capecitabina en monoterapia, incluyen:

Muy frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de todos los grados: trombosis/embolia.

Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de todos los grados: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardíaca/infarto de miocardio.

Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de grado 3 y 4: neutropenia febril.

Consulte la información detallada sobre las reacciones adversas en la ficha técnica de la capecitabina.

Las reacciones adversas de grado 3 y 4 que fueron notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas con la capecitabina en monoterapia o en el grupo de mayor frecuencia, en comparación con la capecitabina en monoterapia, incluyen:

Frecuentes, reacciones adversas medicamentosas de grado 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia cardíaca/infarto de miocardio.

Consulte la información detallada sobre las reacciones adversas de capecitabina y bevacizumab que se describen en la ficha técnica de cada uno de estos fármacos.

Clasificación de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se han considerado que podrían estar relacionadas con la administración de irinotecán fueron notificadas en 765 pacientes, con la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes que fueron tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF, con una pauta posológica de cada dos semanas con la dosis recomendada de 180 mg/m2.

Las reacciones adversas al irinotecán más frecuentes (=1/10) que fueron limitantes de la dosis son diarrea tardía (con una aparición de más de 24 horas después de la administración) y trastornos de la sangre, lo que incluye neutropenia.

Se han observado casos frecuentes de síndrome colinérgico agudo grave y pasajero.

Los efectos adversos se resumen en la tabla siguiente según las frecuencias del sistema de clasificación MedDRA. Dentro de cada grupo por frecuencias, las reacciones adversas se muestran en orden descendente de gravedad.

Muy frecuentes: =1/10

Frecuentes: =1/100 a <1/10

Poco frecuentes: =1/1.000 a <1/100

Raras: =1/10.000 a <1/1.000

Muy raras: <1/10.000;

Frecuencia no conocida no pueden calcularse a partir de los datos disponibles

a En monoterapia.

b En tratamientos combinado

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Diarrea tardía

La diarrea (que aparece después de más de 24 horas de la administración) es una toxicidad limitante de la dosis del irinotecán.

En monoterapia: se han observado casos de diarrea grave en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. De los ciclos evaluables, el 14 % padeció diarrea grave. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera deposición líquida fue el Día 5 tras la perfusión de irinotecán.

En tratamiento combinado: se han observado casos de diarrea grave en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 3,9 % padeció diarrea grave.

Trastornos de la sangre

Neutropenia

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa. La mediana del tiempo transcurrido hasta el nadir fue de 8 días, tanto en monoterapia como en tratamiento combinado.

En monoterapia: la neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 22,6 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18 % presentó un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3, lo que incluye un 7,6 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3. La recuperación completa se consiguió el Día 22, en términos generales. Se notificaron casos de fiebre acompañada de neutropenia grave en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de los ciclos. Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 10,3 % de los pacientes (2,5 % de los ciclos) y estos se asociaron a neutropenia grave en el 5,3 % aproximadamente de los pacientes (1,1 % de los ciclos), de los cuales, 2 casos fueron mortales.

En tratamiento combinado: la neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) en el 9,8 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 67,3 % presentó un recuento de neutrófilos < 1.000 células/mm3, lo que incluye un 2,7 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3. La recuperación completa se consiguió, por lo general, en 7–8 días. Se notificaron casos de fiebre acompañada de neutropenia grave en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de los ciclos. Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos) y estos se asociaron a neutropenia grave en el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos), de los cuales, 1 caso fue mortal.

Anemia

En monoterapia: en alrededor del 58,7 % de los pacientes se notificó anemia (un 8 % con una concentración de hemoglobina < 8 g/dl y un 0,9 % con una concentración de hemoglobina < 6,5 g/dl).

En tratamiento combinado: en el 97,2 % de los pacientes se notificó anemia (un 2,1 % con una concentración de hemoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia

En monoterapia: la trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) se observó en el 7,4 % de los pacientes y el 1,8 % de los ciclos, donde un 0,9 % de los pacientes presentó un recuento de trombocitos = 50.000 células/mm3 y en el 0,2 % de los ciclos. Prácticamente la totalidad de los pacientes mostró una recuperación el Día 22.

En tratamiento combinado: la trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de los ciclos. No se observó ningún caso de trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm3).

Se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con presencia de anticuerpos antiplaquetarios.

Síndrome colinérgico agudo

En el 9 % de los pacientes que fueron tratados con monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con un tratamiento combinado se observó síndrome colinérgico agudo grave y pasajero. Los principales síntomas fueron definidos como diarrea y otros síntomas, como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, que se produjeron durante la perfusión de irinotecán o en las primeras 24 horas tras la perfusión. Estos síntomas remiten tras la administración de atropina (ver sección 4.4).

Pruebas analíticas

En monoterapia: se observaron aumentos pasajeros y de leves a moderados de las concentraciones séricas de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2 %, el 8,1 % y el 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

En tratamiento combinado: se observaron aumentos pasajeros de las concentraciones séricas (de grado 1 y 2) de ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, el 11 %, el 11 % y el 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Los aumentos pasajeros de grado 3 se observaron en el 0 %, el 0 %, el 0 % y el 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observó ningún aumento de grado 4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis, con dosis de hasta aproximadamente el doble de la dosis recomendada, que podría ser mortal. Las reacciones adversas más destacadas que se han notificado fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe un antídoto conocido para irinotecán. Para evitar la deshidratación provocada por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa que pudiera surgir, se debe instaurar los máximos cuidados de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la topoisomerasa I (TOP 1), código ATC: L01CE02

Datos experimentales

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN-topoisomerasa I y es metabolizado por la carboxilesterasa en la mayoría de los tejidos hasta su metabolito SN-38, que resultó ser más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I y más citotóxico que el irinotecán en distintas líneas celulares murinas y de tumores humanos. La inhibición de la ADN-topoisomerasa I por parte de irinotecán o el SN-38 provoca daños en el ADN monocatenario, que bloquean la horquilla de replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica fue dependiente del tiempo y específica de la fase S del ciclo celular.

No se ha observado in vitro que la glicoproteína P (resistente a múltiples fármacos) reconozca al irinotecán y al SN-38, y estos muestran actividades citotóxicas contra las líneas celulares resistentes a la doxorrubicina y la vinblastina.

Además, el irinotecán posee una amplia actividad antineoplásica in vivo contra los modelos de tumores murinos (adenocarcinoma ductal de páncreas P03, adenocarcinoma de mama MA16/C y adenocarcinomas de colon C38 y C51) y los modelos de xenoinjerto humano (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma de mama MX-1 y adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán posee actividad contra los tumores que expresan la glicoproteína-P (resistente a múltiples fármacos) (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorrubicina).

Además de la actividad antineoplásica del irinotecán, su efecto farmacológico más importante es la inhibición de la acetilcolines­terasa.

Datos clínicos

En tratamiento combinado como tratamiento de 1.ª línea del carcinoma colorrectal metastásico

En tratamiento combinado con ácido folínico y 5-fluorouracilo

Se llevó a cabo un ensayo clínico en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente, a los que se trató con una pauta posológica cada 2 semanas (ver sección 4.2) o semanalmente. En el tratamiento cada 2 semanas, el Día 1 se administraron 180 mg/m2 de irinotecán una vez cada 2 semanas, seguido de una perfusión de ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2, administrados mediante bolus intravenoso , seguido de 600 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 22 horas). El Día 2 se administró ácido folínico y 5-fluorouracilo con las mismas dosis y pautas posológicas. En la pauta posológica semanal, la administración de 80 mg/m2 de irinotecán fue seguida de una perfusión de ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y, a continuación, 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 en perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo clínico en el que se administró el tratamiento combinado con las dos pautas posológicas descritas anteriormente, la eficacia del irinotecán se evaluó en 198 pacientes tratados previamente:

Irin: irinotecán

5-FU: 5-fluorouracilo

AF: ácido folínico

NS: no significativo

: Análisis de población por protocolo.

En la pauta posológica semanal, la incidencia de diarrea grave fue del 44,4 % en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6 % en los tratados solo con 5-FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8 % en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 2,4 % en los tratados solo con 5-FU/AF.

Además, la mediana del tiempo transcurrido hasta el estado de deterioro definitivo fue significativamente más prolongada en el grupo de tratamiento combinado con irinotecán que en el tratado solo con 5-FU/AF (p = 0,046).

En este estudio en fase III, la calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer: organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer). El tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo fue posterior de forma uniforme en los grupos de tratamiento con irinotecán. La evolución del estado global de salud y de la calidad de vida fue ligeramente mejor en el grupo de tratamiento combinado con irinotecán, aunque este dato no fue estadísticamente significativo, lo que demostró que se podría obtener una eficacia del irinotecán en tratamiento combinado sin afectar a la calidad de vida.

En monoterapia como tratamiento de 2.ª línea del carcinoma colorrectal metastásico:

Se realizaron ensayos clínicos en fase II/III con la pauta posológica de cada 3 semanas en más de 980 pacientes que padecían cáncer colorrectal metastásico que no respondieron a un tratamiento previo con 5-FU. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes con una progresión documentada con el tratamiento con 5-FU en el momento de la inclusión en el estudio.

NP: No procede.

*: Diferencia estadísticamente significativa.

En los estudios en fase II que se llevaron a cabo en 455 pacientes con la pauta posológica de administración cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 % y la mediana de supervivencia, de 9 meses. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas.

Además, los estudios no comparativos en fase II se realizaron en 304 pacientes que fueron tratados con una pauta posológica semanal, con una dosis de 125 mg/m2 administrada con una perfusión intravenosa durante 90 minutos durante 4 semanas consecutivas, seguido de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas, y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad semejante en la pauta de administración semanal en 193 pacientes, con una dosis de inicio de 125 mg/m2, en comparación con la pauta posológica de cada 3 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera deposición líquida fue el Día 11.

En el tratamiento combinado con cetuximab

EMR 62 202–013: Este estudio aleatorizado que se llevó a cabo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y que no habían recibido previamente tratamiento para la enfermedad metastásica se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán + perfusión de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). El porcentaje de pacientes con tumores conel gen KRAS no mutado de la población de pacientes evaluableen cuanto al estado del gen KRAS fue del 64 %.

Los datos de la eficacia que se obtuvieron en este estudio se resumen en la tabla siguiente:

IC: intervalo de confianza.

FOLFIRI: irinotecán + perfusión de 5-FU/AF.

IRO: índice de respuesta objetiva (pacientes que presentan una respuesta completa o parcial).

SSP: supervivencia sin progresión.

En tratamiento combinado con cetuximab después del fracaso de un tratamiento que haya incluido irinotecán

La eficacia del tratamiento combinado de cetuximab e irinotecán se estudió en dos ensayos clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR y que no habían respondido previamente a un tratamiento citotóxico con irinotecán, con un estado funcional de Karnofsky mínimo de 60, aunque la mayoría de ellos presentaba un estado funcional de Karnofsky ≥80 .

EMR 62 202–007: este estudio aleatorizado comparó el tratamiento combinado de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).

IMCL CP02–9923: este estudio abierto de grupo único evaluó el tratamiento combinado en 138 pacientes.

Los datos de la eficacia que se obtuvieron en estos estudios se resumen en la tabla siguiente:

IC: intervalo de confianza.

TCE: tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante 6 semanas como mínimo).

IRO: índice de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

SG: tiempo de supervivencia global.

SLP: supervivencia libre de progresión

La eficacia del tratamiento combinado de cetuximab e irinotecán fue superior a la de cetuximab en monoterapia, en términos de índice de respuesta objetiva (IRO), tasa de control de la enfermedad (TCE) y supervivencia libre de progresión (SLP). En el ensayo clínico aleatorizado no se demostró ningún efecto sobre la supervivencia global (cociente de riesgos: 0,91; p = 0,48).

En tratamiento combinado con bevacizumab

Un estudio en fase III, aleatorizado, doble ciego y con control activo se evaluó bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab al tratamiento combinado de irinotecán/5-FU/AF tuvo como resultado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, medido mediante la supervivencia global, se observó en todos los subgrupos de pacientes preestablecidos , incluyendo aquellos definidos según la edad, sexo, estado funcional, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Consulte también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de la eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la tabla siguiente:

a 5 mg/kg cada 2 semanas.

b Relativo al grupo de control.

En tratamiento combinado con capecitabina

Los datos obtenidos a partir de un estudio en fase III, aleatorizado y controlado (CAIRO) avalaron el uso de la capecitabina con una dosis de inicio de 1000 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas, como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se asignaron aleatoriamente 820 pacientes al grupo de tratamiento secuencial (n =410) o bien al grupo de tratamiento combinado (n = 410). El tratamiento secuencial consistió en tratamiento en primera línea con capecitabina (1250 mg/m2, dos veces al día, durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m2 el Día 1) y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg/m2, dos veces al día, durante 14 días) y oxaliplatino (130 mg/m2 el Día 1). El tratamiento combinado consistió en tratamiento en primera línea con capecitabina (1000 mg/m2, dos veces al día, durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m2 el Día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m2, dos veces al día, durante 14 días) y oxaliplatino (130 mg/m2 el Día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95 %: 5,1–6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95 %: 7,0–8,3 meses) con XELIRI (p = 0,0002).

Los datos obtenidos a partir de un análisis preliminar de un estudio en fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado (AIO KRK 0604) avalaron el uso de la capecitabina con una dosis de inicio de 800 mg/m2 durante 2 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas, como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina, en combinación con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2, dos veces al día, durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2, en perfusión de 30 minutos, el Día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg, en perfusión de 30–90 minutos, el Día 1 cada 3 semanas). Un total de 118 pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino + bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día, durante dos semanas, seguido de un período de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en perfusión de 2 horas, el Día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30–90 minutos, el Día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses de la población por intención de tratar fue del 80 % (XELERI + bevacizumab), en comparación con el 74 % (XELOX + bevacizumab). La tasa de respuesta global (respuesta completa + respuesta parcial) fue del 45 % (XELOX + bevacizumab), en comparación con el 47 % (XELIRI + bevacizumab).

Datos farmacocinéticos y farmacodinámicos

La intensidad de las toxicidades principales que se observaron con el irinotecán (p. ej., leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco precursor y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observó una correlación significativa entre la toxicidad hematológica (disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores del AUC del irinotecán y el metabolito SN-38 .

Pacientes con una actividad de la UGT1A1 reducida:

La uridina difosfato-glucuronosiltran­sferasa 1A1 (UGT1A1) está implicada en la desactivación metabólica del SN-38 (el metabolito activo del irinotecán) para inactivar el SN-38 glucurónido (SN-38G). El gen UGT1A1 es sumamente polimórfico, lo que provoca unas capacidades metabólicas variables entre distintos individuos. Una variación específica del gen UGT1A1 incluye un polimorfismo en la región promotora, conocida como la variante UGT1A1*28. Esta variante y otras deficiencias congénitas de la expresión del UGT1A1 (como los síndromes de Crigler-Najjar y Gilbert) se asocian a una reducción de la actividad de esta enzima. Los datos extraídos a partir de un metanálisis indican que los individuos que presentan el síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los que son homocigóticos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) se encuentran en un mayor riesgo de padecer una toxicidad hematológica (grados 3 y 4) después de la administración de dosis moderadas o elevadas (> 150 mg/m2) de irinotecán. No se ha establecido la relación que pueda existir entre el genotipo del UGT1A1 y la aparición de una diarrea inducida por irinotecán.

Los pacientes conocidos como homocigóticos para el alelo UGT1A1*28 deben recibir la dosis de inicio de irinotecán que suele estar indicada. No obstante, estos pacientes deben someterse a vigilancia por si surgen toxicidades hematológicas. En el caso de pacientes que hayan padecido una toxicidad hematológica previa con un tratamiento previo, se deberá considerar la reducción de la dosis de inicio de irinotecán. La disminución exacta de la dosis de inicio en esta población de pacientes no se ha establecido, y cualquier modificación posterior de la dosis se debe basar en la tolerancia del paciente al tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).

En la actualidad no se dispone de suficientes datos para determinar la utilidad clínica del genotipado del UGT1A1.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un estudio en fase I llevado a cabo en 60 pacientes, con una pauta posológica de irinotecán en perfusión intravenosa durante 30 minutos de 100–750 mg/m2 cada tres semanas, el irinotecán mostró un perfil de eliminación bi o trifásico. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 l/h/m2, y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase fue de 2,5 horas, y la de la fase terminal fue de 14,2 horas. El metabolito SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, donde la semivida de eliminación terminal media fue de 13,8 horas. Al final de la perfusión, con la dosis recomendada de 350 mg/m2, las concentraciones plasmáticas máximas medias del irinotecán y el SN-38 fueron de 7,7 µg/ml y de 56 ng/ml, respectivamente. Los valores medios del área bajo la curva (AUC) fueron de 34 µg.h/ml y de 451 ng.h/ml, respectivamente. En el caso del metabolito SN-38 se observó una variabilidad interindividual generalizada de los parámetros farmacocinéticos.

Se ha realizado un análisis de farmacocinética poblacional de irinotecán en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, que fueron tratados con distintas pautas posológicas y con distintas dosis en los ensayos clínicos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron semejantes a los observados en los estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición a irinotecán (CPT-11) y al SN-38 aumenta proporcionalmente a la dosis administrada de CPT-11. Sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos o de ciclos previos y de la pauta posológica.

La unión a las proteínas plasmáticas de irinotecán y SN-38 in vitro fueron de alrededor del 65 y el 95 %, respectivamente.

Los estudios metabólicos y de equilibrio de masas que se han realizado con el fármaco radiomarcado con 14C han demostrado que más del 50 % de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina en su forma inalterada, el 33 % se elimina a través de las heces, principalmente a través de la bilis, y el 22 %, a través de la orina.

Dos vías metabólicas representan al menos cada una el 12 % de la dosis:

• Hidrólisis mediada por la carboxilesterasas para formar el metabolito activo SN-38. El SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y, posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido se hidrolice posteriormente en el intestino.
• La oxidación promovida por las enzimas CYP3A tiene como resultado la apertura del anillo exterior de piperidina, con la formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria (NPC) (ver sección 4.5).

El irinotecán inalterado constituye la mayor parte de la sustancia presente en el plasma, seguida del APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Solo el SN-38 posee un efecto citotóxico significativo.

El aclaramiento de irinotecán disminuye alrededor de un 40 % en los pacientes que padecen una bilirrubinemia de 1,5–3 veces por encima del límite superior de normalidad. En estos pacientes, una dosis de irinotecán de 200 mg/m2 resulta en una exposición plasmática al fármaco comparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes oncológicos con unos parámetros hepáticos normales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El irinotecán y el SN-38 han demostrado ser mutágenos in vitro en la prueba de aberraciones cromosómicas en líneas celulares COH (células epiteliales de ovario de hámster chino) e in vivo en la prueba de formación de micronúcleos en ratones. No obstante, en la prueba de Ames carecieron de cualquier potencial mutágeno.

En ratas tratadas una vez a la semana, durante 13 semanas, con la dosis máxima de 150 mg/m2 (menos de la mitad de la dosis recomendada en el ser humano), no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en las 91 semanas después del final de este.

Se han llevado a cabo estudios de toxicidad con dosis únicas y dosis múltiples en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos se observaron en los sistemas hematopoyético y linfático. En el perro se notificó diarrea tardía asociada a atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia en perros. La intensidad de estos efectos era dependiente de la dosis y reversible.

Reproducción

El irinotecán fue teratógeno en ratas y conejos con dosis inferiores a la dosis terapéutica en humanos. En ratas, la fertilidad disminuyó en las crías nacidas de animales tratados que presentaban anomalías externas, y este efecto no se observó en las crías sanas desde el punto de vista morfológico. En las ratas gestantes se produjo una disminución del peso de la placenta, y en la progenie se redujo la viabilidad fetal y aumentaron las anomalías conductuales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sorbitol (E-420)

Ácido láctico

Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Antes de la apertura: 2 años.

La solución de hidrocloruro de irinotecán es estable desde el punto de vista físico-químico con soluciones para perfusión (solución de cloruro sódico al 0,9 % [m/v] y solución de glucosa al 5 % [m/v]) hasta un máximo de 28 días, si se conserva en envases de polietileno de baja densidad (PEBD) o PVC a 5 °C o a 30 °C protegido de la luz. Cuando se expone a la luz, la estabilidad físico-química ha quedado demostrada hasta un máximo de 3 días.

Por tanto, se recomienda que para disminuir el peligro microbiológico se preparen las soluciones para perfusión justo inmediatamente antes de su uso y que comience la perfusión en cuanto sea posible después de su preparación.

Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya efectuado bajo condiciones estériles controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. No refrigerar o congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

2 ml

Vial de vidrio de tipo I, de color marrón y 2 ml de capacidad, con tapón de goma de ETFE (etilentetraflu­oroetileno) recubierto con butilo de 13 mm, con cierre hermético Flip-off® de aluminio y plástico.

5 ml

Vial de vidrio de tipo I, de color marrón y 6 ml de capacidad, con tapón de goma de ETFE (etilentetraflu­oroetileno) recubierto con clorobutilo de 20 mm, con cierre hermético Flip-off® de aluminio y plástico.

15 ml

Vial de vidrio de tipo I, de color marrón y 15 ml de capacidad, con tapón de goma de ETFE (etilentetraflu­oroetileno) recubierto con clorobutilo de 20 mm, con cierre hermético Flip-off® de aluminio y plástico.

25 ml

Vial de vidrio de tipo I, de color marrón y 25 ml de capacidad, con tapón de goma de ETFE (etilentetraflu­oroetileno) recubierto con clorobutilo de 20 mm, con cierre hermético Flip-off® de aluminio y plástico.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un solo uso.

Al igual que con otros antineoplásicos, las perfusiones de irinotecán se deben preparar y manipular con precaución. Se deben utilizar gafas de protección, mascarilla y guantes.

Si el concentrado de irinotecán o las soluciones para perfusión entran en contacto con la piel, se debe eliminar de inmediato y lavar profusamente con agua y jabón. Si el concentrado de irinotecán o las soluciones para perfusión entran en contacto con membranas, se debe eliminar de inmediato con agua.

Preparación de la perfusión intravenosa:

Al igual que con cualquier otro fármaco inyectable, la solución de irinotecán para perfusión SE DEBE PREPARAR EN CONDICIONES ASÉPTICAS (ver sección 6.3).

Si se observa algún precipitado en los viales o después de la reconstitución, el producto se debe desechar siguiendo los procedimientos normalizados de eliminación de citostáticos.

Extraiga del vial la cantidad necesaria de concentrado de irinotecán con una jeringa calibrada y en condiciones asépticas e inyéctela en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml que contenga únicamente una solución de cloruro de sodio al 0,9 % o una solución de glucosa al 5 %. Seguidamente, mezcle a fondo la solución para perfusión girando la bolsa o el frasco con la mano.

Eliminación:

Todos los materiales utilizados para diluir y administrar el producto deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos locales de eliminación de citostáticos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

QILU PHARMA SPAIN S.L.,

Paseo de la Castellana 40, Planta 8 º,Madrid, 28046,

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

81771

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

05/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/