SILDENAFILO RATIOPHARM 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sildenafilo ratiopharm 25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG.

Sildenafilo ratiopharm 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG.

Sildenafilo ratiopharm 100 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Sildenafilo ratiopharm 25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene citrato de sildenafilo equivalente a 25 mg de sildenafilo.

Sildenafilo ratiopharm 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene citrato de sildenafilo equivalente a 50 mg de sildenafilo.

Sildenafilo ratiopharm 100 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene citrato de sildenafilo equivalente a 100 mg de sildenafilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Sildenafilo ratiopharm 25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blancuzco, alargados, con borde.

Sildenafilo ratiopharm 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blancuzco, alargados, con borde y ranura en una cara. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Sildenafilo ratiopharm 100 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blancuzco, alargados, con borde y ranura en una cara. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Sildenafilo ratiopharm está indicado en hombres adultos con disfunción eréctil, que es la incapacidad para obtener o mantener una erección suficiente para una actividad sexual satisfactoria.

Para que el sildenafilo sea efectivo es necesaria la estimulación sexual.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Uso en adultos

La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg. La dosis máxima recomendada es de 100 mg. La pauta máxima de dosificación recomendada es de una vez al día. Si se toma sildenafilo con alimentos, el inicio de su actividad podría retrasarse en comparación a cuando se toma en ayunas (ver sección 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes con 65 años de edad o más).

Insuficiencia renal

Las dosis recomendadas descritas en “Uso en adultos” son aplicables a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, se puede incrementar gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg según sea necesario.

Insuficiencia hepática

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis) debería considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, se puede incrementar gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg según sea necesario.

Población pediátrica

Sildenafil ratiopharm no está indicado para su uso en menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos

A excepción de ritonavir, en que su administración simultánea con sildenafilo no se aconseja (ver sección 4.4), una dosis inicial de 25 mg debe considerarse en aquellos pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Con el fin de minimizar la posible aparición de hipotensión postural en pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes, los pacientes deberán encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar la administración de sildenafilo. Asimismo, se deberá valorar el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

Forma de administración

Administración por vía oral.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica (GMPc) (ver sección 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, y por lo tanto está contraindicada la administración simultánea de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico (tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

La administración conjunta de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores de la guanilato‑ciclasa, como riociguat, está contraindicada ya que puede producir hipotensión sintomática de forma potencial (ver sección 4.5).

No se deben utilizar medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo sildenafilo, en hombres a los que la actividad sexual esté desaconsejada (por ejemplo: pacientes con disfunciones cardiovasculares graves tales como angina inestable o insuficiencia cardíaca grave).

El sildenafilo está contraindicado en pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).

La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepática grave, hipotensión (tensión arterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio y trastornos hereditarios degenerativos de la retina conocidos, tales como retinitis pigmentaria (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia clínica y exploración física del paciente, para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las posibles causas subyacentes, antes de considerar el tratamiento farmacológico.

Factores de riesgo cardiovascular

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico debería considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe algún riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. El sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que produce una disminución leve y transitoria de la tensión arterial (ver sección 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, el médico deberá considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologías subyacentes podrían verse afectados de forma adversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente combinados con la actividad sexual. Los pacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyen aquellos con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo: estenosis aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva) o aquellos con el raro síndrome de atrofia sistémica múltiple que se caracteriza por una insuficiencia grave del control autónomo de la presión sanguínea.

El sildenafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver sección 4.3).

Durante la comercialización de Sildenafilo ratiopharm, se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión, en asociación temporal con el uso de Sildenafilo ratiopharm. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, presentaban factores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se ha notificado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos o con otros factores.

Priapismo

Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluso el sildenafilo, se deben utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis de cuerpos cavernosos o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con afecciones que puedan predisponer al priapismo (tales como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).

En la experiencia postcomerciali­zación se han notificado erecciones prolongadas y priapismo con sildenafilo. En caso de una erección que se prolongue más de 4 horas, el paciente debe buscar atención médica inmediatamente. Si el priapismo no se trata de inmediato, podrían producirse daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil

No se han estudiado la seguridad y eficacia de la asociación de sildenafilo con otros inhibidores de la PDE5, otros tratamientos de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) que contienen sildenafilo (REVATIO), u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Efectos sobre la visión

De forma espontánea, se han notificado casos de defectos visuales en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). De forma espontánea y en un estudio observacional, se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). Debe advertirse a los pacientes que en el caso de cualquier defecto visual repentino, dejen de tomar sildenafilo y consulten inmediatamente con un médico (ver sección 4.3).

Uso concomitante con ritonavir

No se recomienda la administración simultánea de sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.5).

Uso concomitante con alfabloqueantes

Se recomienda tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con un alfabloqueante, ya que la administración simultánea de ambos fármacos puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes susceptibles (ver sección 4.5). Es más probable que esto ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de reducir al mínimo la posible aparición de hipotensión postural, los pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes deberán encontrarse hemodinámicamente estables antes de iniciar la administración de sildenafilo. Se deberá valorar iniciar el tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver sección 4.2). Asimismo, los médicos deben informar a sus pacientes qué medidas deben adoptar en caso de experimentar síntomas de hipotensión postural.

Efectos sobre las hemorragias

Estudios con plaquetas humanas indican que el sildenafilo potencia el efecto antiagregante del

nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes sólo tras una cuidadosa evaluación del beneficio‑riesgo.

Uso en mujeres

El uso de Sildenafilo ratiopharm no está indicado en mujeres.

Excipiente

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre el sildenafilo

Estudios in vitro:

El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP), isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía accesoria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento del sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden incrementar el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo:

El análisis de farmacocinética de la población de los datos de ensayos clínicos mostró una reducción del aclaramiento de sildenafilo cuando se administró simultáneamente con inhibidores del CYP3A4 (tales como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observó aumento de la incidencia de acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando el sildenafilo se administra simultáneamente con inhibidores del CYP3A4, se debería considerar una dosis inicial de 25 mg.

La administración conjunta del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, que es un potente inhibidor del citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la Cmáx de sildenafilo y del 1000% (11 veces superior) en el AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, la concentración plasmática de sildenafilo era todavía de aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho está en concordancia con los efectos evidentes del ritonavir sobre un gran número de sustratos del citocromo P450. El sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética del ritonavir. Sobre la base de estos resultados farmacocinéticos, no se aconseja la administración simultánea del sildenafilo con ritonavir (ver sección 4.4) y, en caso de hacerse, en ninguna circunstancia la dosis máxima de sildenafilo debe exceder los 25 mg en 48 horas.

La administración conjunta del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmáx de sildenafilo y del 210% en el AUC de sildenafilo. El sildenafilo no presentó ningún efecto sobre la farmacocinética del saquinavir (ver sección 4.2). Cabría esperar efectos más intensos con inhibidores más potentes del citocromo CYP 3A4, tales como el ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica al sildenafilo (AUC) cuando se alcanzó una concentración estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces al día, durante 5 días). En voluntarios varones sanos no se observó ninguna evidencia de un efecto de la azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, la Cmáx, el tmáx, la constante de velocidad de eliminación ni sobre la consiguiente semivida del sildenafilo o de su metabolito principal en sangre. La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjo un aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administró simultáneamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo.

Dosis únicas de antiácidos (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron la

biodisponibilidad del sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interacción específica con todos los medicamentos posibles, el análisis de la farmacocinética de la población no mostró efecto alguno del tratamiento administrado simultáneamente sobre la farmacocinética del sildenafilo cuando se agrupó como inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida, warfarina, fenitoína), inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), tiazidas y diuréticos relacionados, diuréticos de asa y ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, bloqueantes de los canales del calcio, antagonistas beta-adrenérgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina, barbitúricos). En un estudio con voluntarios varones sanos, la administración concomitante del antagonista de los receptores de endotelina, bosentan, (un inductor del CYP3A4 [moderado], del CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) en estado de equilibrio (125 mg dos veces al día) con sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) resultó en una disminución de 62,6% y 55,4% del AUC y C max de sildenafilo, respectivamente. Por lo tanto, se espera que la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4, como rifampina, causen mayores disminuciones de la concentración plasmática de sildenafilo.

El nicorandil es un híbrido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su

componente nitrato, tiene el potencial de provocar una interacción grave con sildenafilo.

Efectos del sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro:

El sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 (CI50 > 150 μM). Dado que las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafilo, tras las dosis recomendadas, son de aproximadamente 1 μM, no es probable que el sildenafilo altere el aclaramiento de los substratos de estas isoenzimas.

No se dispone de datos sobre la interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, tales como la teofilina o el dipiridamol.

Estudios in vivo:

De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), el sildenafilo demostro potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, su administración simultánea con dadores de óxido nítrico o nitratos en cualquiera de sus formas está contraindicada (ver sección 4.3).

Riociguat: Estudios preclínicos mostraron un efecto aditivo de la disminución de la presión arterial sistémica cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos clínicos que aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la población estudiada no hubo indicios de un efecto clínico favorable de dicha combinación. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, está contraindicado (ver sección 4.3).

La administración simultánea de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puede producir hipotensión sintomática en un pequeño número de pacientes susceptibles. Es más probable que ocurra esto en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (ver secciones 4.2 y 4.4). En tres estudios específicos de interacción farmacológica, se administraron simultáneamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) y que se encontraban ya estables en tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron reducciones medias adicionales de la tensión arterial en decúbito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, y reducciones medias adicionales de la tensión arterial en bipedestación de 6/6 mmHg, de 11/4 mmHg y de 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando el sildenafilo y la doxazosina se administraron simultáneamente a pacientes estables en tratamiento con doxazosina, los casos notificados de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática fueron poco frecuentes. Estos informes incluyeron mareos o sensación de vahído, pero no síncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo (50 mg)

simultáneamente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que se metabolizan por el CYP2C9 en ambos casos.

El sildenafilo (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por el ácido

acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafilo (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con concentraciones máximas medias de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El análisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de fármacos antihipertensivos:

diuréticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, medicamentos antihipertensivos (vasodilatadores y de acción central), bloqueantes de las neuronas adrenérgicas, bloqueantes de los canales de calcio y bloqueantes alfa-adrenérgicos, mostró que no existen diferencias en el perfil de efectos secundarios en pacientes a los que se administró sildenafilo, en comparación con el tratamiento con placebo. En un estudio de interacción específico, en el que el sildenafilo (100 mg) se administró simultáneamente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reducción media adicional en la tensión arterial sistólica en posición supina fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de la tensión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales en la tensión arterial fueron de una magnitud similar a las observadas cuando se administró sildenafilo solo a voluntarios sanos (ver sección 5.1).

El sildenafilo (100 mg) no afectó a la farmacocinética del estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

En voluntarios varones sanos, la administración de sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) resultó en un incremento de 49,8% del AUC de bosentan y un incremento de 42% de la Cmax de bosentan (125 mg dos veces al día).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

El uso de Sildenafilo ratiopharm no está indicado en mujeres.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Tras la administración oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos.

No hubo efectos sobre la movilidad ni la morfología de los espermatozoides de voluntarios sanos tras administrarles una sola dosis de 100 mg de sildenafilo por vía oral (ver sección 5.1).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En los estudios clínicos con sildenafilo se informó de mareos y trastornos visuales; por lo tanto, los pacientes deben saber cómo reaccionan al sildenafilo antes de conducir vehículos o utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad del sildenafilo se basa en 9570 pacientes de 74 ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fueron dolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, congestión nasal, mareos, náuseas, acaloramiento, deterioro visual, cianopsia y visión borrosa.

Las reacciones adversas notificadas durante la vigilancia posterior a la comercialización se han recogido cubriendo un período estimado superior a 10 años. Dado que no todas las reacciones adversas se han notificado al titular de la autorización de comercialización e incluido en la base de datos de seguridad, las frecuencias de estas reacciones no pueden determinarse de modo fiable.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla siguiente aparecen todas las reacciones adversas clínicamente importantes, que ocurrieron en los ensayos clínicos con una incidencia superior al placebo, listadas según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia [muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)]. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas clínicamente importantes notificadas con una incidencia superior a placebo en ensayos clínicos controlados y reacciones adversas clínicamente importantes notificadas a partir de la experiencia postcomerciali­zación.

*Notificado únicamente durante la experiencia postcomerciali­zación

Distorsión visual de los colores: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia y xantopsia

Trastornos del lagrimeo: ojo seco, trastorno lagrimal, lagrimeo aumentado

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9. Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la tasa de incidencia y la gravedad aumentaron. Dosis de 200 mg no incrementaron la eficacia pero sí la incidencia de reacciones adversas (cefalea, rubefacción, mareos, dispepsia, congestión nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo según sea necesario. Dado que el sildenafilo se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina por orina, no se espera que la diálisis renal acelere el aclaramiento del sildenafilo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, fármacos utilizados en la disfunción eréctil. Código ATC G04BE03.

Mecanismo de acción

El sildenafilo es una terapia de administración oral para el tratamiento de la disfunción eréctil. En condiciones normales, es decir, con estimulación sexual, restaura la función eréctil deteriorada mediante al aumentar el flujo sanguíneo al pene.

El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (NO) en los cuerpos cavernosos durante la estimulación sexual. El óxido nítrico activa la enzima guanilatociclasa, lo que da lugar a un aumento de la concentración de guanosina monofosfato cíclica (GMPc), que produce la relajación del músculo liso en los cuerpos cavernosos, permitiendo la afluencia de sangre.

El sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica para la GMPc de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación de la GMPc. El sildenafilo actúa a nivel periférico sobre la erección. El sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del NO en este tejido. Cuando se encuentra activada la vía NO/GMPc, como ocurre durante la estimulación sexual, la inhibición de la PDE5 por el sildenafilo ocasiona un aumento de la concentración de GMPc en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto, es necesario que haya estimulación sexual para que el sildenafilo produzca sus efectos farmacológicos beneficiosos previstos.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios in vitro han mostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE5, implicada en el proceso de la erección. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransducción en la retina. A las dosis máximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1 y más de 700 veces superior por las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particular­mente, el sildenafilo es 4.000 veces más selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma de la fosfodiesterasa específica para el AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardíaca.

Eficacia clínica y seguridad

Se diseñaron dos estudios clínicos para evaluar específicamente el período de tiempo durante el cual el sildenafilo podría producir una erección en respuesta a la estimulación sexual. En un estudio que utilizó plestismografía peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, la mediana del tiempo de inicio en los que obtuvieron una erección con rigidez del 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (intervalo, de 12 a 37 minutos) tras la administración de sildenafilo. En otro estudio con RigiScan, el sildenafilo aún fue capaz de producir una erección en respuesta a la estimulación sexual a las 4 a 5 horas de ser administrado.

El sildenafilo causa una disminución leve y transitoria de la tensión arterial que, en la mayoría de los casos, no se traduce en efectos clínicos. La disminución máxima media de la tensión arterial sistólica, en posición supina, tras una dosis por vía oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg y de 5,5 mmHg en la tensión arterial diastólica. Estas disminuciones en la tensión arterial concuerdan con los efectos vasodilatadores del sildenafilo, probablemente debido al aumento de concentración de GMPc en la musculatura lisa vascular. Dosis únicas por vía oral de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafilo administrada por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria (EC) grave (estenosis de más del 70% de al menos una arteria coronaria), la tensión arterial sistólica y diastólica media en reposo disminuyeron alrededor del 7% y 6%, respectivamente, en comparación a los datos basales. La tensión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9%. El sildenafilo no presentó efectos sobre el rendimiento cardíaco, y no afectó al flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias estenosadas.

En un estudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, se evaluó a 144 pacientes con disfunción eréctil y angina estable crónica que estaban tomando medicamentos antianginosos regularmente (excepto nitratos). Los resultados demostraron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el tiempo necesario para desencadenar la aparición de una angina con el uso de sildenafilo en comparación con placebo.

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminación del color (azul/verde), cuando se utilizó la prueba de tinción Farnsworth‑Munsell 100, una hora después de administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la administración. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminación del color se relaciona con la inhibición de la PDE6, que participa en la cascada de fototransducción de la retina. El sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual ni sobre la sensibilidad al contraste. En un estudio de pequeño tamaño, controlado con placebo, en pacientes con degeneración macular temprana documentada (n = 9), se demostró que el sildenafilo (dosis única, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, grilla de Amsler, discriminación de los colores en semáforos simulados, perímetro de Humphrey y fotoestrés).

No hubo ningún efecto sobre la motilidad ni la morfología de los espermatozoides tras la administración oral de dosis únicas de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos (ver sección 4.6).

Información adicional sobre ensayos clínicos

En los ensayos clínicos se administró sildenafilo a más de 8000 pacientes en edades comprendidas entre los 19 y 87 años. Estuvieron representados los siguientes grupos de pacientes: pacientes de edad avanzada (19,9%), pacientes con hipertensión (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), enfermedad cardíaca isquémica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesión medular (0,6%), depresión (5,2%), resección transuretral de la próstata (3,7%), prostatectomía radical (3,3%). Los siguientes grupos no estuvieron bien representados o se excluyeron de los ensayos clínicos: pacientes con operaciones de pelvis, pacientes que sometidos a radioterapia, pacientes con disfunción renal o hepática grave y pacientes con ciertos trastornos cardiovasculares (ver sección 4.3).

En los estudios de dosis fijas, la proporción de pacientes que informaron que el tratamiento mejoró sus erecciones fue del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparación a un 25% con placebo. En ensayos clínicos controlados, la proporción de abandonos atribuibles a sildenafilo fue baja y similar al placebo. Considerando todos los estudios clínicos, la proporción de pacientes que informaron mejoría con sildenafilo fue la siguiente: disfunción eréctil psicógena (84%), disfunción eréctil mixta (77%), disfunción eréctil orgánica (68%), ancianos (67%), diabetes mellitus (59%), enfermedad cardíaca isquémica (69%), hipertensión (68%), resección transuretral de la próstata (RTUP) (61%), prostatectomía radical (43%), lesión medular (83%), depresión (75%). La seguridad y eficacia de sildenafilo se mantuvo en los estudios a largo plazo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene el sildenafilo en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la disfunción eréctil (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El sildenafilo se absorbe rápidamente. Tras la administración oral, en ayunas las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre los 30 y 120 minutos (mediana, 60 minutos) después de la administración. La biodisponibilidad absoluta media por vía oral es del 41% (intervalo del 25 al 63%). Tras la administración oral de sildenafilo, el AUC y la Cmáx aumentaron en proporción a la dosis dentro del intervalo de dosis recomendado (25 a 100 mg).

Cuando el sildenafilo se toma con alimentos, la velocidad de absorción disminuye, con un retraso medio en el tmáx de 60 minutos y una reducción media en la Cmáx del 29%.

Distribución

El volumen medio de distribución (Vd) en estado de equilibrio para el sildenafilo es de 105 l, lo que indica distribución tisular. Tras la administración de una dosis única de 100 mg, la concentración plasmática máxima total media de sildenafilo es aproximadamente 440 ng/ml (VC 40%). Dado que el sildenafilo (y su metabolito principal circulante N‑desmetilo) se encuentra unido a proteínas plasmáticas en un 96%, esto da como resultado una concentración plasmática media de sildenafilo libre de 18 ng/ml (38 nM). La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de medicamento.

En el eyaculado de voluntarios sanos que recibían sildenafilo (100 mg como dosis única), se detectó menos del 0,0002% (promedio, 188 ng) de la dosis administrada, 90 minutos después de la administración.

Biotransformación

El sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía accesoria). El principal metabolito circulante resulta de la N‑desmetilación del sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar al sildenafilo y la potencia in vitro por la PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio activo original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente el 40% de las observadas para el sildenafilo. El metabolito N‑desmetilo continúa metabolizándose, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación

El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una resultante vida media de fase terminal de 3 a 5 horas. Tras la administración por vía oral o intravenosa, el sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis administrada por vía oral) y en menor medida en orina (aproximadamente el 13% de la dosis administrada por vía oral).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Personas de edad avanzada

El sildenafilo mostró un aclaramiento reducido en voluntarios de edad avanzada sanos (más de 65 años), lo que tuvo por resultado concentraciones plasmáticas de sildenafilo y de su metabolito activo N‑desmetilo un 90% más altas que las observadas en voluntarios sanos jóvenes (18 a 45 años). El aumento de la concentración de sildenafilo libre en el plasma fue aproximadamente del 40%, debido a las diferencias de unión a las proteínas plasmáticas dependientes de la edad.

Insuficiencia renal

En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30 a 80 ml/min), no se alteró la farmacocinética de sildenafilo después de recibir una dosis única de 50 mg por vía oral. El AUC y la Cmáx medios del metabolito N‑desmetilo aumentaron hasta el 126% y hasta el 73% respectivamente, en comparación a voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la elevada variabilidad entre sujetos, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, con un aumento del AUC y de la Cmáx del 100% y del 88% respectivamente, en comparación a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Además, los valores de AUC y Cmáx para el metabolito N‑desmetilo aumentaron significativamente, 200% y 79%, respectivamente.

Insuficiencia hepática

En voluntarios con cirrosis hepática de leve a moderada (Child‑Pugh A y B), el aclaramiento de

sildenafilo se redujo, con aumentos del AUC (84%) y de la Cmáx (47%) en comparación con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética del sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Croscarmelosa sódica

Estearato magnésico

Calcio hidrógeno fosfato

Talco

Macrogol 6000

Dióxido de titanio

Óxido rojo de hierro

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de lámina de aluminio/PVdC/PVC .

Sildenafilo ratiopharm 25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Envases con 1, 2, 4, 8 ó 12 comprimidos recubiertos con película.

Sildenafilo ratiopharm 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Envases con 1, 2, 4, 8, 12 ó 24 comprimidos recubiertos con película.

Sildenafilo ratiopharm 100 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Envases con 1, 2, 4, 8, 12, 24 ó 48 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sildenafilo ratiopharm 25 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

EU/1/09/603/001

EU/1/09/603/002

EU/1/09/603/003

EU/1/09/603/004

EU/1/09/603/013

Sildenafilo ratiopharm 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

EU/1/09/603/005

EU/1/09/603/006

EU/1/09/603/007

EU/1/09/603/008

EU/1/09/603/014

EU/1/09/603/017

Sildenafilo ratiopharm 100 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

EU/1/09/603/009

EU/1/09/603/010

EU/1/09/603/011

EU/1/09/603/012

EU/1/09/603/015

EU/1/09/603/016

EU/1/09/603/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de diciembre 2009

Fecha de la última renovación: 9 de septiembre de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.