SKILARENCE 120 MG COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Skilarence 30 mg comprimidos gastrorresistentes

Skilarence 120 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Skilarence 30 mg

Cada comprimido gastrorresistente contiene 30 mg de dimetilfumarato.

Skilarence 120 mg

Cada comprimido gastrorresistente contiene 120 mg de dimetilfumarato.

Excipiente(s) con efecto conocido

Skilarence 30 mg

Cada comprimido gastrorresistente contiene 34,2 mg de lactosa (como monohidrato).

Skilarence 120 mg

Cada comprimido gastrorresistente contiene 136,8 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido gastrorresistente.

Skilarence 30 mg

Comprimido blanco, redondo y biconvexo recubierto con película, con un diámetro aproximado de 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Comprimido azul, redondo y biconvexo recubierto con película, con un diámetro aproximado de 11,6 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Skilarence está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que precisan de un tratamiento con un medicamento sistémico.

4.2. Posología y forma de administración

Skilarence se debe utilizar bajo la guía y supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis.

Posología

A fin de mejorar la tolerabilidad, se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis baja inicial seguida de aumentos graduales posteriores. Durante la primera semana, Skilarence 30 mg se toma una vez al día (un comprimido por la noche). Durante la segunda semana, Skilarence 30 mg se toma dos veces al día (un comprimido por la mañana y otro por la noche). Durante la tercera semana, Skilarence 30 mg se toma tres veces al día (un comprimido por la mañana, otro al mediodía y otro por la noche). A partir de la cuarta semana, se cambia el tratamiento a un solo comprimido de Skilarence 120 mg por la noche. Durante las 5 semanas siguientes, esta dosis se incrementa en un comprimido adicional de Skilarence 120 mg a la semana tomado a distintas horas del día, tal como se muestra en la tabla siguiente. La dosis máxima diaria permitida es de 720 mg (3 × 2 comprimidos de Skilarence 120 mg).

Si un aumento de dosis concreto no se tolera, se puede reducir, temporalmente, a la última dosis tolerada.

Si el tratamiento tiene éxito antes de que se alcance la dosis máxima, no será necesario seguir aumentando la dosis. Cuando se alcanza una mejoría clínicamente relevante de las lesiones cutáneas, se debe considerar la posibilidad de reducir gradualmente la dosis diaria de Skilarence hasta la dosis de mantenimiento que necesite el paciente.

Es posible que la dosis también deba modificarse si se observan anomalías en los parámetros de laboratorio (ver sección 4.4).

Población de edad avanzada

Los ensayos clínicos de Skilarence no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de una manera distinta en comparación con los pacientes menores de 65 años (ver sección 5.2). De acuerdo con la farmacología del dimetilfumarato, no se prevé que sea necesario ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección 5.2). Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que el uso de Skilarence está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2). Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que el uso de Skilarence está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Skilarence en la población pediátrica de edad inferior a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Skilarence se administra por vía oral. Los comprimidos de Skilarence se deben ingerir enteros con líquido durante una comida o inmediatamente después.

El recubrimiento de los comprimidos gastrorresistentes está diseñado para prevenir la irritación gástrica. Por tanto, los comprimidos no se deben triturar, partir, disolver ni masticar.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Trastornos gastrointestinales graves.

• Insuficiencia renal o hepática grave.
• Embarazo y lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hematología

Skilarence puede reducir el recuento de leucocitos y linfocitos (ver sección 4.8). No se ha estudiado en pacientes con un recuento bajo de leucocitos o linfocitos previo.

Antes del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento con Skilarence, es necesario disponer de un hemograma completo actual (que incluya la fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas). No se debe iniciar el tratamiento si se detecta una leucopenia inferior a 3,0 × 109/l, una linfopenia inferior a 1,0 × 109/l u otros resultados patológicos.

Durante el tratamiento

Durante el tratamiento, se debe hacer un hemograma completo que incluya la fórmula leucocitaria cada 3 meses. Se deben tomar medidas en las siguientes circunstancias:

Leucopenia: si se observa una marcada disminución del número total de leucocitos, se debe supervisar cuidadosamente la situación y, si el nivel se sitúa por debajo de 3,0 × 109/l, se debe interrumpir el tratamiento con Skilarence.

Linfopenia: si el nivel de linfocitos disminuye hasta ser inferior a 1,0 × 109/l pero es ≥0,7 × 109/l, el hemograma se debe hacer una vez al mes hasta que los valores vuelvan a ser iguales o superiores a 1,0 × 109/l durante dos analíticas consecutivas; a partir de este momento, los hemogramas se pueden volver a realizar cada 3 meses.

Si el recuento de linfocitos disminuye por debajo de 0,7 × 109/l, se debe repetir el hemograma, y si continúan por debajo de 0,7 × 109/l, se debe detener inmediatamente el tratamiento. Tras la suspensión del tratamiento, se debe supervisar a los pacientes que presenten linfopenia hasta que el recuento de linfocitos vuelva a estar dentrodel intervalo de la normalidad (ver sección 4.8).

Otras alteraciones hematológicas

Se debe suspender el tratamiento y se recomienda precaución si se observan otros resultados patológicos. En cualquier caso, se deben supervisar los valores del hemograma hasta que vuelvan a estar dentrodel intervalo de la normalidad.

Infecciones

Skilarence es un inmunomodulador y puede afectar a la forma en que el sistema inmunitario responde a las infecciones. En los pacientes con infecciones en curso que sean clínicamente relevantes, el médico decidirá si se puede volver a iniciar el tratamiento con Skilarence solo en el caso de que se haya resuelto la infección. Si un paciente contrae una infección durante el tratamiento con Skilarence, se debe considerar la suspensión del tratamiento y reevaluar los riesgos y beneficios antes de reanudar el tratamiento. Se debe instruir a los pacientes que reciben Skilarence para que notifiquen cualquier síntoma de infección a un médico.

Infecciones oportunistas/Le­ucoencefalopa­tía Multifocal Progresiva (LMP).

Se han notificado casos de infecciones oportunistas, en concreto de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), con otros medicamentos que contienen dimetilfumarato (ver sección 4.8). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (VJC) que puede ser mortal o causar discapacidades graves. La LMP probablemente esté causada por una combinación de factores.

Una infección previa por el VJC se considera un requisito previo para la aparición de LMP. Son factores de riesgo, entre otros, un tratamiento inmunosupresor previo y la presencia de determinados trastornos concomitantes (por ejemplo, algunos trastornos autoinmunitarios o neoplasias malignas hematológicas). Un sistema inmunitario modificado o debilitado, así como factores genéticos o ambientales, también pueden constituir factores de riesgo.

La linfopenia persistente moderada o grave durante el tratamiento con dimetilfumarato se considera asimismo un factor de riesgo de LMP. Se debe supervisar a los pacientes que presenten linfopenia para detectar signos y síntomas de infecciones oportunistas, especialmente síntomas indicativos de LMP. Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, empeoran en un período de días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, trastornos visuales y alteraciones del pensamiento, la memoria y la orientación, que provocan confusión y cambios de personalidad. Si se sospecha LMP, se debe detener inmediatamente el tratamiento con Skilarence y han de realizarse las exploraciones neurológicas y radiológicas pertinentes.

Tratamiento previo y concomitante con inmunosupresores o inmunomodula­dores

Los datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad de Skilarence en pacientes que han recibido anteriormente otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores son limitados. Cuando los pacientes pasen de recibir dichos tratamientos a recibir Skilarence, se deben tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción del otro tratamiento con el fin de evitar efectos aditivos sobre el sistema inmunitario.

No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad de Skilarence cuando se administra de forma concomitante con otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores (ver sección 4.5).

Trastornos gastrointestinales preexistentes

Skilarence no se ha estudiado en pacientes con trastornos gastrointestinales preexistentes. Skilarence está contraindicado en pacientes con un trastorno gastrointestinal grave (ver sección 4.3). La tolerabilidad gastrointestinal se puede mejorar siguiendo el plan de ajuste de la dosis al inicio del tratamiento con Skilarence y tomándolo junto con alimentos (ver secciones 4.2 y 4.8).

Función renal

Puesto que la eliminación renal desempeña un papel secundario en el aclaramiento plasmático de Skilarence, resulta improbable que una insuficiencia renal afecte a las características farmacocinéticas, por lo que no se prevé necesario ajustar la dosis en pacientes con una insuficiencia renal de leve a moderada (ver secciones 4.2 y 5.2).

Durante un ensayo clínico de fase III controlado con placebo, no se observó un deterioro de la función renal durante la terapia en ningún grupo de tratamiento. Sin embargo, Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave y durante la farmacovigilancia poscomercialización se han notificado casos de toxicidad renal con ésteres del ácido fumárico. Por tanto, Skilarence está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Se debe evaluar la función renal (p. ej., creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) antes de iniciar el tratamiento y cada 3 meses posteriormente. En caso de que se produzca un cambio clínicamente significativo en la función renal, especialmente ante la falta de otras posibles explicaciones, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Síndrome de Fanconi

El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con Skilarence son importantes para prevenir el inicio de insuficiencia renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente asociada con hipofosfatemia). La progresión podría implicar la presencia de síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En raras ocasiones, se puede presentar osteomalacia hipofosfatémica con osteodinia no localizada, elevación de la fosfatasa alcalina en suero y fracturas por sobrecarga. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede ocurrir sin incremento de la concentración de creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. En presencia de síntomas poco claros, se debe considerar el síndrome de Fanconi y han de llevarse a cabo las exploraciones pertinentes.

Función hepática

Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y está contraindicado en estos pacientes (ver sección 4.3).

Se recomienda supervisar la función hepática (AST, ALT, γ-GT, FA) antes del comienzo del tratamiento y cada 3 meses posteriormente, dado que en algunos pacientes del estudio de fase III se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas. En caso de que se produzca un cambio clínicamente significativo en los parámetros hepáticos, especialmente ante la falta de otras posibles explicaciones, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Rubefacción

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de experimentar rubefacción durante las primeras semanas de tratamiento con Skilarence (ver sección 4.8).

Lactosa

Skilarence contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

Skilarence se debe emplear con precaución cuando se administra concomitantemente con otro tratamiento antipsoriásico sistémico (p. ej., metotrexato, retinoides, psoralenos, ciclosporina, inmunosupresores o citostáticos) (ver sección 4.4). Durante el tratamiento con Skilarence, se debe evitar el uso simultáneo de otros derivados del ácido fumárico (tópicos o sistémicos).

El tratamiento concomitante con sustancias nefrotóxicas (p. ej., metotrexato, ciclosporina, aminoglucósidos, diuréticos, AINE o litio) puede incrementar el potencial de reacciones adversas renales (p. ej., proteinuria) en los pacientes que reciben Skilarence.

En casos de diarrea grave o prolongada durante el tratamiento con Skilarence, es posible que la absorción de otros medicamentos se vea afectada. Se debe extremar la precaución al recetar medicamentos con un estrecho índice terapéutico que requieran absorción en el tracto intestinal. Es posible que la eficacia de los anticonceptivos orales se vea reducida y se recomienda el uso de un método anticonceptivo de barrera alternativo, a fin de prevenir el posible fallo de la anticoncepción (ver la ficha técnica del anticonceptivo o­ral).

Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol por volumen) en grandes cantidades porque podría aumentar la velocidad de disolución de Skilarence y, por consiguiente, incrementar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

No se ha estudiado en que forma la administración de vacunas puede afectar durante el tratamiento con Skilarence. La inmunosupresión es un factor de riesgo para el uso de vacunas atenuadas. Se deben evaluar los riesgos y beneficios de la vacunación.

No hay datos indicativos de interacciones de Skilarence con el citocromo P450 ni con los transportadores de entrada y salida más frecuentes; por tanto, no se esperan interacciones con medicamentos metabolizados o transportados por estos sistemas (ver sección 5.2).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No se recomienda utilizar Skilarence en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos adecuados. En las pacientes con diarrea durante el tratamiento con Skilarence, es posible que el efecto de los anticonceptivos orales se vea reducido y quizá sean necesarios métodos anticonceptivos de barrera adicionales (ver sección 4.5).

Embarazo

Se disponen de datos limitados relativos al uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Skilarence está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o lactantes. Por lo tanto, Skilarence está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No existen datos en seres humanos ni en animales sobre los efectos de Skilarence sobre la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Skilarence sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Es posible sufrir mareos y cansancio tras la administración de Skilarence (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con Skilarence en el estudio clínico de fase III (1102) en pacientes con psoriasis fueron trastornos gastrointestinales (62,7 %), rubefacción (20,8 %) y linfopenia (10,0%). La mayoría de las reacciones adversas se consideraron leves y no obligaron a interrumpir el tratamiento del estudio. Las únicas reacciones adversas que obligaron a interrumpir el tratamiento en >5 % de los pacientes fueron reacciones gastrointestinales. Las recomendaciones relativas a la supervisión y el manejo clínico de las reacciones adversas figuran en la sección 4.4.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se incluye una lista de las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con Skilarence durante el estudio clínico y con Fumaderm, un medicamento relacionado que contiene dimetilfumarato junto con otros ésteres del ácido fumárico.

La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas adicionales notificadas con Fumaderm, un medicamento relacionado que contiene dimetilfumarato junto con otros ésteres del ácido fumárico.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales

Los datos del estudio clínico de fase III y de la literatura científica muestran que la máxima probabilidad de padecer trastornos gastrointestinales con medicamentos que contienen dimetilfumarato se da durante los 2 a 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento. No se pudo identificar ninguna relación aparente con la dosis ni ningún factor de riesgo para la aparición de estas reacciones adversas. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente (36,9 %) en los pacientes que recibían Skilarence y provocó la retirada del medicamento en el 10 % de los pacientes aproximadamente. Más del 90 % de estas reacciones de diarrea fueron de intensidad leve a moderada (ver sección 4.4).

Rubefacción

Sobre la base de las observaciones del estudio clínico de fase III y los datos publicados en la literaturacien­tífica, la máxima probabilidad de padecer rubefacción se da en las primeras semanas del tratamiento y tiende a reducirse con el tiempo. En el estudio clínico, el 20,8 % de los pacientes tratados con Skilarence presentaron rubefacción, que fue de carácter leve en la mayoría de los casos (ver sección 4.4). Los datos publicados procedentes de la experiencia clínica con medicamentos que contienen dimetilfumarato muestran que los episodios individuales de rubefacción suelen comenzar poco después de tomar los comprimidos y resolverse en pocas horas.

Alteraciones hematológicas

Los datos del estudio clínico de fase III y de la literatura científica muestran que la máxima probabilidad de presentar alteraciones de los parámetros hematológicos se da durante los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento con dimetilfumarato. En concreto, en el estudio clínico se observó una ligera reducción de la media de los recuentos de linfocitos a partir de las semanas 3 a 5, que alcanzó su máximo en la semana 12, cuando aproximadamente un tercio de los pacientes tenía valores por debajo de 1,0 × 109/l. La media y la mediana de los valores de los linfocitos se mantuvieron dentro de los límites normales durante el estudio clínico. En la semana 16 (fin del tratamiento), no se observaron descensos adicionales del recuento de linfocitos. En la semana 16 del tratamiento, 13/175 (7,4 %) de los pacientes mostraron niveles de linfocitos <0,7×109/l. En las visitas de seguimiento solo se realizó la toma de muestras para realizar las pruebas de laboratorio de seguridad en caso de haber detectado anormalidades en la visita previa. Durante el periodo de seguimiento sin tratamiento, se observaron niveles de linfocitos de <0,7×109/l en 1/29 (3,5 %) de pacientes a los 6 meses, y 0/28 (0 %) a los 12 meses tras el cese del tratamiento. A los 12 meses tras el cese del tratamiento 3/28 (10,7 %) pacientes mostraban valores de linfocitos por debajo de 1,0×109/l, lo que representaría 3/279 (1,1 %) de los pacientes que iniciaron el tratamiento con Skilarence.

En cuanto al recuento de leucocitos totales, se detectó una reducción en la semana 12 del tratamiento; aumentó lentamente de nuevo en la semana 16 (fin del tratamiento) y 12 meses tras el cese del tratamiento, todos los pacientes tenían valores por encima de 3,0 × 109/l.

Se observó un incremento transitorio de los valores medios de eosinófilos ya en la semana 3, se alcanzó un máximo en la semana 5 y 8, y en la semana 16 habían regresado a los valores basales.

Las recomendaciones relativas a la supervisión y el manejo clínico de las reacciones adversas hematológicas figuran en la sección 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, está indicado tratamiento sintomático. No se conoce ningún antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros inmunosupresores, código ATC: L04AX07

Mecanismo de acción

Los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de dimetilfumarato y su metabolito, monometilfumarato, aún no se han aclarado por completo, si bien se considera que se deben principalmente a la interacción con el glutatión reducido intracelular de las células implicadas directamente en la patogenia de la psoriasis. Esta interacción con el glutatión provoca la inhibición de la translocación al núcleo y de la actividad transcripcional del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras κ de los linfocitos B activados (NF-κB).

Se considera que la principal actividad de dimetilfumarato y de monometilfumarato es inmunomoduladora, lo que provoca una conversión de los linfocitos T colaboradores (T helper cells, Th) del perfil Th1 y Th17 a un fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce con inducción de eventos proapoptóticos, inhibición de proliferación de queratinocitos, expresión reducida de moléculas de adhesión y disminuciónde los infiltrados inflamatorios en las placas psoriásicas.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de Skilarence se evaluaron en un estudio de fase III (1102), doble ciego, de tres grupos, controlado por placebo y con comparador activo, en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (Estudio 1102). Se asignó aleatoriamente a 704 pacientes un tratamiento con Skilarence, un comparador activo (Fumaderm, un medicamento combinado con el mismo contenido de dimetilfumarato más 3 sales de monoetilfumarato) y un placebo, en una relación 2:2:1. El tratamiento de los pacientes se inició con comprimidos de 30 mg/día de dimetilfumarato o de placebo y la dosis se aumentó hasta un máximo de 720 mg/día en ambos grupos de tratamiento activo, tal como se describe en la sección 4.2. Si el tratamiento tenía éxito antes de que se alcanzara la dosis máxima de 720 mg/día de dimetilfumarato, no se precisaba aumentar más la dosis, que se iba reduciendo paulatinamente hasta la dosis de mantenimiento individual. En caso de intolerancia individual a la dosis aumentada durante las semanas 4 a 16, se volvía a administrar al paciente la última dosis tolerada desde el comienzo de la semana 4 y se mantenía hasta el final del periodo de tratamiento (semana 16). Los pacientes recibieron tratamiento hasta la semana 16 y se programaron visitas de seguimiento hasta los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Las características demográficas y basales estaban bien compensadas entre los grupos de tratamiento. De los 699 pacientes, la mayoría eran de raza blanca (99 %), hombres (65 %) y con una edad media de 44 años. La mayoría de los pacientes (91 %) eran menores de 65 años. La mayor parte de los pacientes sufría psoriasis moderada según las puntuaciones del Índice de actividad e intensidad de la psoriasis (PASI) y la Evaluación global efectuada por el médico (PGA) al principio del estudio; la puntuación media del PASI al principio del estudio era de 16,35, mientras que la puntuación del 60 % de los pacientes era moderada según la PGA. La mayoría de los pacientes afirmó que el efecto que la psoriasis tenía en su vida era “muy grande” o “extremadamente grande”, según el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), con una puntuación media de 11,5.

Después de 16 semanas de tratamiento, se observó que Skilarence era superior al placebo (p <0,0001) de acuerdo con el PASI 75 y la puntuación de la PGA de blanqueado o casi blanqueado y no inferior (utilizando un margen de no inferioridad del ‑15 %) al comparador activo (p <0,0003) según PASI 75.

Hubo una tendencia en el criterio de valoración de la eficacia, en lo que respecta al cambio porcentual medio con respecto al valor basal en la puntuación de PASI, indicativo del inicio de una respuesta clínica a Skilarence ya en la semana 3 (−11,8 %), que alcanzó la significación estadística en comparación con el placebo en la semana 8 (−30,9 %). Se observó una mejora aún mayor en la semana 16 (−50,8 %).

Los beneficios del tratamiento con Skilarence también quedaron respaldados por las mejorías percibidas por los propios pacientes en la calidad de vida. En la semana 16, los pacientes tratados con Skilarence tenían un DLQI medio inferior en comparación con el placebo (5,4 frente a 8,8).

El efecto de rebote (definido como un empeoramiento de ≥125 % del valor basal en la puntuación de PASI) se evaluó después de 2 meses sin tratamiento y se mostró que no fue un problema clínico con los ésteres del ácido fumárico, ya que se documentó en muy pocos pacientes (Skilarence 1,1 % y comparador activo 2,2 %, en comparación con un 9,3 % en el grupo con placebo).

Actualmente no se dispone de datos de la eficacia a largo plazo de Skilarence, sin embargo, en los estudios clínicos y farmacocinéticos, la exposición sistémica, la eficacia y la seguridad de Skilarence fueron similares a las del comparador activo que contenía dimetilfumarato. Por tanto, es razonable esperar que la eficacia a largo plazo de Skilarence sea también comparable a la de los medicamentos que contienen dimetilfumarato. El mantenimiento de la eficacia a largo plazo está debidamente descrito con otros medicamentos que contienen dimetilfumarato y, por ello, cabe esperar que los beneficios del tratamiento con Skilarence observados en la semana 16 se mantengan en los pacientes tratados a largo plazo durante un mínimo de 24 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar resultados de los ensayos realizados con Skilarence en todos los grupos de población pediátrica para esta indicación (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral, dimetilfumarato es indetectable en plasma debido a que es hidrolizado rápidamente por esterasas a su metabolito activo, monometilfumarato. Después de administrar por vía oral un único comprimido de 120 mg de Skilarence en sujetos sanos, monometilfumarato alcanzó concentraciones máximas en plasma de aproximadamente 1325 ng/ml en ayunas y 1311 ng/ml tras ingerir alimentos. La ingesta de Skilarence con alimentos retrasó el tmáx. de monometilfumarato de 3,5 a 9,0 horas.

Distribución

La unión de monometilfumarato a proteínas plasmáticas es de alrededor del 50 %. Dimetilfumarato no muestra ninguna afinidad de unión a proteínas séricas, lo que puede contribuir aún más a su rápida eliminación de la circulación.

Biotransformación

La biotransformación de dimetilfumarato no implica a las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han mostrado que monometilfumarato a la dosis terapéutica no es inhibidor ni inductor de ninguna de las enzimas del citocromo P450, no es sustrato ni inhibidor de la glicoproteína-P y no es inhibidor de los transportadores de entrada y salida más frecuentes.

Se ha demostrado mediante estudios in vitro que la hidrólisis de dimetilfumarato a monometilfumarato se produce rápidamente a pH 8 (pH en el intestino delgado), pero no a pH 1 (pH en el estómago). Una parte de dimetilfumarato total es hidrolizado por las esterasas y el entorno alcalino del intestino delgado, mientras que el resto alcanza el torrente sanguíneo por la vena porta. Estudios adicionales han mostrado que dimetilfumarato (y, en menor medida, monometilfumarato) reacciona parcialmente con el glutatión reducido formando un aducto del glutatión. Estos aductos se detectaron en estudios en animales en la mucosa intestinal de ratas y, en menor medida, en sangre de la vena porta. No obstante, no puede detectarse dimetilfumarato no conjugado en el plasma de los animales ni en los pacientes con psoriasis tras la administración oral. Por el contrario, monometilfumarato no conjugado es detectable en plasma. A través de la oxidación por la vía del ciclo del ácido tricarboxílico se produce un nuevo proceso metabólico en el que se forman dióxido de carbono y agua.

Eliminación

La exhalación de CO2 que resulta del metabolismo de monometilfumarato es la vía principal de eliminación; por la orina o las heces solo se excretan pequeñas cantidades de monometilfumarato intacto. La parte de dimetilfumarato que reacciona con el glutatión, formando un aducto del glutatión, se vuelve a metabolizar y da lugar a su ácido mercaptúrico, que se excreta por la orina.

La semivida de eliminación terminal aparente de monometilfumarato es de aproximadamente 2 horas.

Linealidad/No linealidad

A pesar de la elevada variabilidad interindividual, la exposición medida como AUC y Cmáx. fue generalmente proporcional a la dosis tras la administración de una sola dosis de 4 comprimidos de 30 mg de dimetilfumarato (dosis total de 120 mg) y de 2 comprimidos de 120 mg de dimetilfumarato (dosis total de 240 mg).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, puesto que la eliminación renal desempeña un papel secundario en el aclaramiento plasmático total, resulta improbable que una insuficiencia renal afecte a las características farmacocinéticas de Skilarence (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, dado que el dimetilfumarato es metabolizado por las esterasas y el entorno alcalino del intestino delgado sin la participación del citocromo P450, no se prevé que la insuficiencia hepática afecte a la exposición (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de farmacología de seguridad preclínica y genotoxicidad no han mostrado ningún riesgo especial para los seres humanos.

Toxicología

Se identificó el riñón como uno de los principales órganos diana de toxicidad en estudios no clínicos. Los hallazgos renales en perros incluyeron hipertrofia tubular de mínima a moderada, una mayor incidencia y gravedad de la vacuolización tubular y una degeneración tubular de mínima a ligera, todas las cuales se consideraron toxicológicamente relevantes. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) tras 3 meses de tratamiento fue de 30 mg/kg al día, lo cual corresponde a 2,9 y 9,5 veces la exposición sistémica en seres humanos a la dosis máxima recomendada (720 mg/día), como valores de AUC y Cmáx, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios del desarrollo pre- y posnatal ni estudios de fertilidad con Skilarence.

No se produjo ningún efecto en el peso corporal fetal ni malformaciones atribuibles a la administración materna de dimetilfumarato durante el estudio del desarrollo embriofetal en ratas. Sin embargo, se observó un aumento del número de fetos con las variaciones «lóbulo supernumerario del hígado» y «alineación ilíaca anómala» con dosis tóxicas para las madres. El NOAEL de toxicidad materna y embriofetal fue de 40 mg/kg/día, correspondiente a 0,2 y 2,0 veces la exposición sistémica en seres humanos a la dosis máxima recomendada (720 mg/día), como valores de AUC y Cmáx, respectivamente.

Se ha mostrado que dimetilfumarato atraviesa la membrana placentaria hacia la circulación fetal en ratas.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con Skilarence. Sobre la base de los datos disponibles, que apuntan a que los ésteres del ácido fumárico podrían activar vías celulares relacionadas con la aparición de tumores renales, no se puede descartar una posible actividad tumorígena a nivel renal de dimetilfumarato administrado de manera exógena.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Skilarence 30 mg y Skilarence 120 mg

Núcleo:

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Skilarence 30 mg

Recubrimiento:

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)

Talco

Citrato de trietilo

Dióxido de titanio (E171)

Simeticona

Skilarence 120 mg

Recubrimiento:

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)

Talco

Citrato de trietilo

Dióxido de titanio (E171)

Simeticona

Indigotina (E132)

Hidróxido de sodio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Skilarence 30 mg

42 comprimidos gastrorresistentes en blisters de aluminio y PVC/PVDC.

Skilarence 120 mg

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 360 y 400 comprimidos gastrorresistentes en blisters de aluminio y PVC/PVDC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1201/­001EU/1/17/1201/­002EU/1/17/1201/­003EU/1/17/1201/­004EU/1/17/1201/­005EU/1/17/1201/­006EU/1/17/1201/­007EU/1/17/1201/­008EU/1/17/1201/­009EU/1/17/1201/­010EU/1/17/1201/­011

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 Junio 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.