Ficha técnica - TACFORIUS 3 MG CAPSULAS DURAS DE LIBERACION PROLONGADA EFG
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Tacforius 0,5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Tacforius 1 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Tacforius 3 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Tacforius 5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Tacforius 0,5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 0,5 mg de tacrolimus (como monohidrato).
Excipiente con efecto conocido:
Cada cápsula contiene 53,725 mg de lactosa.
Tacforius 1 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).
Excipiente con efecto conocido:
Cada cápsula contiene 107,45 mg de lactosa.
Tacforius 3 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 3 mg de tacrolimus (como monohidrato).
Excipiente con efecto conocido:
Cada cápsula contiene 322,35 mg de lactosa.
Tacforius 5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 5 mg de tacrolimus (como monohidrato).
Excipientes con efecto conocido:
Cada cápsula contiene 537,25 mg de lactosa y 0,0154 mg de Ponceau 4R.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura de liberación prolongada
Tacforius 0,5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cápsulas de gelatina impresas con “TR” en la cubierta amarilla clara de la cápsula y con “0.5 mg” en el cuerpo naranja claro de la cápsula.
Tacforius 1 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cápsulas de gelatina impresas con “TR” en la cubierta blanca de la cápsula y con “1 mg” en el cuerpo naranja claro de la cápsula.
Tacforius 3 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cápsulas de gelatina impresas con “TR” en la cubierta naranja clara de la cápsula y con “3 mg” en el cuerpo naranja claro de la cápsula.
Tacforius 5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Cápsulas de gelatina impresas con “TR” en la cubierta roja grisácea de la cápsula y con “5 mg” en el cuerpo naranja claro de la cápsula.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos de aloinjertos renales o hepáticos.
Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.
4.2. Posología y forma de administración
Tacforius es una formulación oral de tacrolimus que se toma una vez al día. El tratamiento con Tacforius requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado. Sólo un médico con experiencia previa en tratamientos inmunosupresores y tratamiento de pacientes con trasplantes, puede prescribir este medicamento y modificar el tratamiento iniciado con inmunosupresores.
Un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o de liberación prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluyendo una baja o elevada inmunosupresión, debido a importantes diferencias clínicas en la exposición sistémica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver las secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a cualquier formulación alternativa debe realizarse una monitorización del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposición sistémica a tacrolimus.
Posología
Las dosis iniciales recomendadas indicadas más adelante tienen únicamente fines orientativos. Tacforius se administra habitualmente en combinación con otros agentes inmunosupresores en el periodo postoperatorio inicial. La dosis puede variar dependiendo de la pauta inmunosupresora elegida. La dosis de Tacforius debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de las concentraciones en sangre (ver más adelante en “Monitorización terapéutica del medicamento”). En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la modificación de la pauta inmunosupresora.
En los pacientes trasplantados renales y hepáticos de novo el valor de AUC0–24 de tacrolimus para las cápsulas de liberación prolongada en el Día 1 fue un 30% y un 50% menor respectivamente, cuando se comparó con las cápsulas de liberación inmediata a dosis equivalentes. En el Día 4 la exposición sistémica medida a través de las concentraciones mínimas es similar para los pacientes trasplantados de hígado y de riñón con las dos formulaciones. Se recomienda realizar una monitorización de las concentraciones mínimas de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las primeras dos semanas post‑trasplante con Tacforius para asegurar una exposición adecuada al fármaco en el periodo post‑trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de dosis en el tratamiento con Tacforius pueden durar varios días antes de alcanzar el estado estacionario.
Para evitar el rechazo del injerto, es necesario mantener la inmunosupresión. Por lo tanto, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de riñón
El tratamiento con Tacforius debe comenzar a una dosis de 0,20–0,30 mg/kg/día, administrada una vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía.
La dosis de Tacforius se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Tacforius. Cambios en el estado del paciente después del trasplante pueden afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de hígado
El tratamiento con Tacforius debe comenzar a una dosis de 0,10–0,20 mg/kg/día, administrada una vez al día por la mañana. La administración debe iniciarse aproximadamente 12–18 horas después de que haya finalizado la cirugía.
La dosis de Tacforius se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Tacforius. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Conversión de pacientes tratados con cápsulas de liberación inmediata a Tacforius
En los pacientes con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con una posología de cápsulas de liberación inmediata dos veces al día, que precisen conversión a Tacforius administrado una vez al día, esta se realizará en una relación 1:1 (mg:mg) manteniendo la dosis diaria total. Tacforius debe administrarse por la mañana.
En pacientes estables convertidos de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata (dos veces al día) a tacrolimus cápsulas de liberación prolongada (una vez al día) en una relación 1:1 (mg:mg) manteniendo la dosis diaria total, la exposición sistémica a tacrolimus (AUC0–24) para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada fue aproximadamente un 10% menor que para cápsulas de liberación inmediata. La relación entre las concentraciones mínimas de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC0–24) es similar entre las dos formulaciones cápsulas de liberación prolongada y cápsulas de liberación inmediata. Las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus deben controlarse antes de la conversión de cápsulas de liberación inmediata a cápsulas de liberación prolongada y durante las dos semanas posteriores al cambio. Después de la conversión, deben monitorizarse las concentraciones mínimas de tacrolimus y, si es necesario, deben hacerse ajustes de la dosis para mantener una exposición sistémica similar. Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposición sistémica similar.
Conversión de ciclosporina a tacrolimus
Se debe tener precaución cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en tacrolimus (ver las secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administración combinada de ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con Tacforius debe iniciarse después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Cuando las concentraciones de ciclosporina en sangre son elevadas debe retrasarse la administración. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus se inicia 12–24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de las concentraciones de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a que puede afectarse la eliminación de ciclosporina.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento suplementario con corticosteroides e introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se observan signos de toxicidad como reacciones adversas graves (ver sección 4.8), puede ser necesario reducir la dosis de Tacforius.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de riñón o hígado
En la conversión de otros inmunosupresores a Tacforius una vez al día, el tratamiento debe comenzar con la dosis oral inicial recomendada para el trasplante renal y hepático respectivamente para la profilaxis del rechazo del trasplante.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de corazón
En pacientes adultos en los que el tratamiento se convierte a Tacforius, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/día una vez al día por la mañana.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto después de un trasplante de otros aloinjertos
A pesar de que no existe experiencia clínica con tacrolimus cápsulas de liberación prologada en pacientes trasplantados de pulmón, páncreas o intestino, se ha utilizado tacrolimus cápsulas de liberación inmediata en pacientes con trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10‑0,15 mg/kg/día, en pacientes con trasplante pancreático a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día, y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día.
Monitorización terapéutica del medicamento
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual con la ayuda de la monitorización de las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre completa.
Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de tacrolimus en sangre completa. La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica debe evaluarse cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, las concentraciones en sangre completa se determinan con métodos de inmunoensayo. La relación entre las concentraciones mínimas de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC0‑24) es similar entre las dos formulaciones de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y tacrolimus cápsulas de liberación inmediata.
Las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post‑trasplante. Las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre deben analizarse aproximadamente 24 horas después de la dosis de Tacforius, justo antes de la siguiente administración. Se recomienda la monitorización frecuente de la concentración mínima en las dos semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorización periódica durante el tratamiento de mantenimiento. También deben controlarse estrechamente las concentraciones mínimas en sangre de tacrolimus tras la conversión de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata a Tacforius, después de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor, o administración simultánea de sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre completa (ver sección 4.5). La frecuencia del control de las concentraciones en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Debido a que tacrolimus es una sustancia de aclaramiento lento, una vez realizados los consiguientes ajustes en la dosis de Tacforius se pueden tardar varios días en alcanzar el estado estacionario objetivo.
Los datos de los ensayos clínicos indican que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar las concentraciones en sangre completa. En la práctica clínica, las concentraciones mínimas en sangre completa detectadas suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo postoperatorio temprano. Posteriormente, durante el tratamiento de mantenimiento, las concentraciones en sangre suelen estar entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con trasplante hepático, renal y cardiaco.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre dentro de los límites recomendados.
Insuficiencia renal
La función renal no afecta a la farmacocinética de tacrolimus (ver sección 5.2), por lo que no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentración de la creatinina sérica, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la diuresis).
Raza
Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unas concentraciones mínimas similares en comparación con los pacientes de raza caucásica.
Sexo
No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar concentraciones mínimas similares.
Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tacforius en niños menores de 18 años.
Se dispone de datos limitados, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Forma de administración
Tacforius es una formulación oral de tacrolimus que se toma una vez al día. Se recomienda administrar la dosis diaria oral de Tacforius una vez al día por la mañana. Las cápsulas duras de liberación prolongada de Tacforius deben tomarse inmediatamente después de sacarlas del blíster. Debe advertirse a los pacientes que no se traguen el desecante. Las cápsulas deben tragarse enteras con líquido (preferentemente agua). Tacforius debe administrarse generalmente con el estómago vacío o al menos 1 hora antes o 2–3 horas después de una comida, para obtener la máxima absorción (ver sección 5.2). Una dosis de la mañana olvidada debe tomarse lo antes posible en ese mismo día. No debe tomarse una dosis doble a la mañana siguiente.
En pacientes incapaces de tomar medicamentos por vía oral durante el periodo inmediato post‑trasplante, el tratamiento con tacrolimus puede iniciarse por vía intravenosa (ver Ficha Técnica de tacrolimus 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión) a una dosis de aproximadamente 1/5 de la dosis oral recomendada para esa indicación.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hipersensibilidad a otros macrólidos.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o de liberación prolongada. Esto ha conducido a reacciones adversas graves, incluyendo rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposición o de una sobreexposición a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una única formulación de tacrolimus con la posología diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de la formulación o de la posología bajo una estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver las secciones 4.2 y 4.8).
Tacforius no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y/o eficacia.
Para el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos, no se dispone todavía de datos clínicos para la formulación de liberación prolongada de tacrolimus.
Para la profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos de corazón adultos, no existen todavía datos disponibles para la formulación de liberación prolongada de tacrolimus.
Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parámetros de manera rutinaria: presión sanguínea, ECG, estado neurológico y visual, concentraciones de glucosa en sangre en ayunas, concentraciones de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal, parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En caso de que se observen variaciones clínicamente significativas, debe considerarse un ajuste de la pauta inmunosupresora.
Las concentraciones de tacrolimus en sangre deberían monitorizarse cuando se combine con sustancias con potencial para interaccionar (ver sección 4.5), particularmente fuertes inhibidores del CYP3A4 (como telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar a tacrolimus.
Cuando se toma tacrolimus se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) u otros medicamentos a base de plantas debido al riesgo de interacciones que conducen bien a una disminución de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y a una reducción del efecto clínico de tacrolimus, o bien a un aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y al riesgo de toxicidad de tacrolimus (ver sección 4.5).
Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver las secciones 4.2 y 4.5).
Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).
La combinación de tacrolimus con determinadas sustancias que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad o neurotoxicidad puede aumentar el riesgo de estos efectos (ver sección 4.5).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Trastornos gastrointestinales
Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforación gastrointestinal es un evento médico importante que puede ser potencialmente mortal o una afección grave, se deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente después de que ocurran sospechas de síntomas o signos.
Debido a que las concentraciones sanguíneas de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los episodios de diarrea.
Trastornos cardiacos
Se han observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del tabique interventricular, notificados como miocardiopatías, en los pacientes en tratamiento con tacrolimus de liberación inmediata, y también podrían aparecer con tacrolimus de liberación prolongada. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron principalmente con concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre mucho más elevadas que las concentraciones máximas recomendadas. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estos problemas clínicos incluyen patología cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Por tanto, los pacientes de alto riesgo que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando procedimientos tales como ecocardiografía o ECG antes y después del trasplante (por ejemplo inicialmente, a los 3 meses y, posteriormente, a los 9–12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse una reducción de la dosis de Tacforius o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con historia clínica personal o familiar de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias y desequilibrios electrolíticos. Se debe tener precaución en pacientes en los que se ha diagnosticado o se sospecha el Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o prolongación del intervalo QT adquirido o pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce desequilibrios electrolíticos o que se sabe que aumenta la exposición a tacrolimus (ver sección 4.5).
Trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas
Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan trastornos linfoproliferativos asociados al virus Epstein-Barr (VEB) (ver sección 4.8). Cuando se administra de forma concomitante una combinación de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocíticos (p. ej. basiliximab, daclizumab), aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito que los pacientes negativos al VEB-VCA (antígeno de la cápside viral) presentan un mayor riesgo de desarrollar alteraciones linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse la serología VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento con Tacforius. Durante el tratamiento se recomienda una monitorización cuidadosa con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede persistir durante meses, y no es indicativo per se de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.
Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cáncer secundario es desconocido (ver sección 4.8).
Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la piel, debe minimizarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y empleando una crema protectora con un elevado factor de protección.
Infecciones, incluidas las infecciones oportunistas
Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido el tacrolimus, presentan un mayor riesgo de sufrir infecciones, incluidas infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias) como la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Los pacientes también corren un mayor riesgo de contraer infecciones con hepatitis vírica (por ejemplo, la reactivación de la hepatitis B y C y la infección de novo, así como la hepatitis E, que puede llegar a ser crónica). Con frecuencia estas infecciones están asociadas a una elevada carga inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que los médicos deben de considerar en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una función hepática o renal deteriorada o síntomas neurológicos. La prevención y el tratamiento se deben hacer de acuerdo con las guías clínicas apropiadas.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan síntomas que indican PRES como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones o alteraciones visuales, se debe llevar a cabo un procedimiento radiológico (p. ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja un control adecuado de la presión sanguínea y de las convulsiones, y la suspensión inmediata del tacrolimus sistémico. La mayoría de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.
Trastornos oculares
Se han notificado trastornos oculares, en ocasiones con progresión a pérdida de la visión, en pacientes tratados con tacrolimus. En algunos casos se ha notificado su resolución al cambiar a otro tratamiento inmunosupresor. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen la aparición de cambios de agudeza visual, cambios en la visión de los colores, visión borrosa o defectos del campo visual; en todos estos casos se recomienda una evaluación inmediata, con derivación al oftalmólogo si procede.
Aplasia Eritrocitaria Pura
En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). En todos estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infección por parvovirus B19, enfermedad subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.
Poblaciones especiales
Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no caucásica y en pacientes con elevado riesgo inmunológico (p. ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra el panel, ARP).
En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2)
Excipientes
Tacforius cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Tacforius 5 mg cápsulas contiene Ponceau 4R. Esto puede causar reacciones alérgicas.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El tacrolimus sistémico disponible se metaboliza a través del CYP3A4 hepático. También existe evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su concentración sanguínea.
Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus, así como la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo del CYP3A4 o influir de alguna manera en las concentraciones en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de forma apropiada la dosis de tacrolimus para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Inhibidores del CYP3A4 que conducen a un aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol e isavuconazol, el antibiótico macrólido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, administrada con y sin dasabuvir), el potenciador farmacocinético cobicistat, y los inhibidores de la tirosina quinasa nilotinib e imatinib. El uso concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes. Estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de las concentraciones sanguíneas es principalmente un resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.
Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona y remedios a base de plantas (chinos) que contienen extractos de Schisandra sphenanthera.
Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, (triacetil)oleandomicina.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva la concentración sanguínea de tacrolimus, y por lo tanto debe evitarse.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir el metabolismo de tacrolimus mediado por el CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre completa.
Otras posibles interacciones que conducen a un aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre
Tacrolimus se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (por ejemplo, AINE, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).
Otras posibles interacciones que pueden aumentar la exposición sistémica de tacrolimus incluyen agentes procinéticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidróxido de magnesio-aluminio.
Inductores del CYP3A4 que conducen a una disminución de las concentraciones de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína, Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticosteroides reducen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.
Dosis elevadas de prednisona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo pueden aumentar o disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.
Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor del CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos conocidos por metabolizarse a través del CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva la concentración sanguínea de fenitoína.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides provocando un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos clínicos sugieren que la farmacocinética de las estatinas no se modifica en gran medida por la administración concomitante de tacrolimus.
Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y antipirina.
Ácido micofenólico. Se debe tener precaución al cambiar un tratamiento combinado de ciclosporina (que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus (que carece de este efecto), ya que esto podría generar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los principios activos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir la concentración plasmática y la eficacia de ácido micofenólico. Cuando se cambie de ciclosporina a tacrolimus o viceversa, puede ser necesario realizar un seguimiento farmacológico del ácido micofenólico.
Otras interacciones que conducen a efectos clínicos perjudiciales
El uso simultáneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la administración de anfotericina B e ibuprofeno junto con tacrolimus.
Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperpotasemia, o puede elevar la hiperpotasemia previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles limitados acerca de receptores de trasplante de órganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del riesgo de reacciones adversas a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros fármacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontáneos. A fecha de hoy, no se dispone de datos epidemiológicos pertinentes adicionales.
El tratamiento en mujeres embarazadas puede ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa más segura y cuando los beneficios justifiquen el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición en in utero, se recomienda monitorizar reacciones adversas potenciales de tacrolimus en el recién nacido (especialmente los efectos en los riñones). Existe un riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (incidencia en 66 de 123 nacimientos, es decir 53,7%; sin embargo, los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos al nacer tenían un peso normal para su tiempo de gestación) así como de hiperpotasemia en el recién nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir 7,2%), que sin embargo se normaliza de forma espontánea.
En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre (ver sección 5.3).
Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible descartar los efectos perjudiciales sobre el recién nacido, las pacientes no deben amamantar a sus hijos mientras estén bajo tratamiento con Tacforius.
Fertilidad
Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor número de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver sección 5.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurológicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere alcohol junto con tacrolimus.
No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia difícil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros medicamentos.
Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente (afectan a > 10% de los pacientes) son temblor, insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión e insomnio.
Lista tabulada de reacciones adversas
La frecuencia de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes( ≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a ≤ 1/100); raras (≥ 1/10.000 a ≤ 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede agravarse la evolución de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.
Se han notificado casos de nefropatía asociada a virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido tacrolimus cápsulas de liberación prolongada.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas. Se han notificado neoplasias benignas, así como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y neoplasias cutáneas asociadas al tratamiento con tacrolimus.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis eritrocitario anormal, leucocitosis
poco frecuentes: coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, anomalías en los análisis de la coagulación y del sangrado
raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia, microangiopatía trombótica
frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico
Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver sección 4.4).
Trastornos endocrinos
raras: hirsutismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
muy frecuentes: diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperpotasemia
frecuentes: acidosis metabólica, otras anomalías electrolíticas, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia
poco frecuentes: deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia
Trastornos psiquiátricos
muy frecuentes: insomnio
frecuentes: confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, estado de ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas
poco frecuentes: trastornos psicóticos
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes: cefalea, temblor
frecuentes: trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia, neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, alteración de la expresión escrita
poco frecuentes: encefalopatía, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, coma, anormalidades del habla y del lenguaje, parálisis y paresia, amnesia
raras: hipertonía
muy raras: miastenia
Trastornos oculares
frecuentes: alteraciones oculares, visión borrosa, fotofobia
poco frecuentes: cataratas
raras: ceguera
frecuencia no conocida: neuropatía óptica
Trastornos del oído y del laberinto
frecuentes: acúfenos
poco frecuentes: hipoacusia
raras: sordera neurosensorial
muy raras: audición alterada
Trastornos cardiacos
frecuentes: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia
poco frecuentes: insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias supraventriculares, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones
raras: derrame pericárdico
muy raras: Torsades de Pointes
Trastornos vasculares
muy frecuentes: hipertensión
frecuentes: acontecimientos tromboembólicos e isquémicos, trastornos vasculares hipotensivos, hemorragias, trastornos vasculares periféricos
poco frecuentes: trombosis venosa profunda en miembros, shock, infarto
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
frecuentes: trastornos pulmonares parenquimatosos, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión e inflamación nasales
poco frecuentes: insuficiencias respiratorias, trastornos del tracto respiratorio, asma
raras: síndrome de sufrimiento respiratorio agudo
Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes: diarrea, náuseas
frecuentes: signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, perforación y úlceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, distensión, deposiciones blandas
poco frecuentes: pancreatitis aguda y crónica, íleo paralítico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, vaciamiento gástrico alterado
raras: pseudoquiste pancreático, subíleo
Trastornos hepatobiliares
frecuentes: trastornos de los conductos biliares, lesión hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia
raras: enfermedad hepática por oclusión venosa, trombosis de la arteria hepática
muy raras: insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuentes: erupción, prurito, alopecia, acné, aumento de la sudoración
poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad
raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muy raras: síndrome de Stevens Johnson
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
frecuentes: artralgia, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad
poco frecuentes: trastornos articulares
raras: disminución de la movilidad
Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes: deterioro renal
frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, anormalidades de la orina, oliguria, síntomas vesicales y uretrales
poco frecuentes: síndrome urémico hemolítico, anuria
muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes: trastornos febriles, dolor y malestar, trastornos asténicos, edema, alteración de la percepción de la temperatura corporal
poco frecuentes: enfermedad de tipo gripal, sensación de inquietud, sensación anormal, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión torácica, intolerancia a la temperatura
raras: caída, úlcera, opresión torácica, sed
muy raras: tejido adiposo aumentado
Exploraciones complementarias
muy frecuentes: pruebas de función hepática anormales
frecuentes: fosfatasa alcalina en sangre aumentada, peso aumentado
poco frecuentes: amilasa elevada, ECG anormal, anomalías en los estudios de ritmo y pulso cardiaco, peso disminuido, lactatodeshidrogenasa elevada en sangre
muy raras: ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
frecuentes: disfunción primaria del trasplante
Se han observado errores de medicación incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada. Se han notificado un número de casos de rechazo de trasplantes asociados a este hecho (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
El dolor en una extremidad ha sido descrito en un número de informes de los casos publicados como parte del Síndrome Doloroso por Inhibición de Calcineurina (SDIC). Este se presenta usualmente como un dolor bilateral y simétrico, grave, ascendente en las extremidades inferiores y puede ser asociado a niveles de tacrolimus supraterapéuticos. Este síndrome puede responder a una reducción de la dosis. En algunos casos, fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
4.9. Sobredosis
La experiencia en relación con la sobredosificación es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus; entre los síntomas observados están: temblor, cefaleas, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento en las concentraciones de nitrógeno ureico en sangre, de creatinina sérica, y de las concentraciones de alanina-aminotransferasa.
No existe un antídoto específico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben implementarse los métodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomático.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las proteínas del plasma y los eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con concentraciones en plasma muy elevadas, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral puede resultar útil el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado), si se utilizan poco después de la ingesta.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02
Mecanismo de acción
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12), que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina, inhibiéndola. Esto produce una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales en los linfocitos T, lo que impide la transcripción de un grupo concreto de genes de citocinas.
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de los linfocitos T cooperadores, así como la formación de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y el interferón-γ) y la expresión del receptor de la interleucina 2.
Resultados de los ensayos clínicos realizados con tacrolimus cápsulas de liberación prolongada una vez al día
Trasplante hepático
La eficacia y seguridad de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y tacrolimus cápsulas de liberación inmediata, ambos en combinación con corticosteroides, fue comparada en 471 receptores de trasplante hepático de novo. La tasa de episodios de rechazo agudo confirmados con biopsia dentro de las primeras 24 semanas después del trasplante fue de 32,6% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada (N=237) y de 29,3% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata (N=234). La diferencia entre tratamientos (tacrolimus cápsulas de liberación prolongada – tacrolimus cápsulas de liberación inmediata) fue de 3,3% (intervalo de confianza de 95% [-5,7%, 12,3%]). Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 89,2% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y 90,8% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata; en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada fallecieron 25 pacientes (14 mujeres, 11 hombres) y en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata fallecieron 24 pacientes (5 mujeres, 19 hombres). La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 85,3% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y de 85,6% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata.
Trasplante renal
La eficacia y seguridad de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y tacrolimus cápsulas de liberación inmediata, ambos en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF) y corticosteroides, fue comparada en 667 receptores de trasplante renal de novo. La tasa de episodios de rechazo agudo confirmados con biopsia dentro de las primeras 24 semanas después del trasplante fue de 18,6% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada (N=331) y de 14,9% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata (N=336). La diferencia entre tratamientos (tacrolimus cápsulas de liberación prolongada – tacrolimus cápsulas de liberación inmediata) fue de 3,8% (intervalo de confianza de 95% [-2,1%, 9,6%]). Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 96,9% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y 97,5% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata; en la rama de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada fallecieron 10 pacientes (3 mujeres, 7 hombres) y en la rama de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata fallecieron 8 pacientes (3 mujeres, 5 hombres). La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 91,5% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada y de 92,8% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata.
La eficacia y seguridad de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata, ciclosporina y tacrolimus cápsulas de liberación prolongada, todos en combinación con inducción con anticuerpos a base de basiliximab, MMF y corticosteroides, fue comparada en 638 receptores de trasplante renal de novo. La incidencia de falta de eficacia a los 12 meses (definida como muerte, pérdida del injerto, rechazo agudo confirmado con biopsia o pérdida de seguimiento) fue de 14% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada (N=214), 15,1% en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata (N=212) y 17,0% en el grupo de ciclosporina (N=212). La diferencia entre tratamientos fue –3,0% (tacrolimus cápsulas de liberación prolongada – ciclosporina) (intervalo de confianza de 95,2% [-9,9%, 4,0%]) para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada frente a ciclosporina y –1,9% (tacrolimus cápsulas de liberación inmediata – ciclosporina) (intervalo de confianza de 95,2% [-8,9%, 5,2%]) para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata frente a ciclosporina. Las tasas de supervivencia del paciente transcurridos 12 meses fueron de 98,6% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada, 95,7% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata y 97,6% para ciclosporina; en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada fallecieron 3 pacientes (todos hombres), en el grupo de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata fallecieron 10 pacientes (3 mujeres, 7 hombres) y en el grupo de ciclosporina fallecieron 6 pacientes (3 mujeres, 3 hombres). La supervivencia del injerto transcurridos 12 meses fue de 96,7% para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada, de 92,9% para tacrolimus cápsulas de liberación inmediata y de 95,7% para ciclosporina.
Eficacia clínica y seguridad de tacrolimus en cápsulas de liberación inmediata dos veces al día en trasplantes primarios de órganos
En estudios prospectivos se investigó tacrolimus oral en cápsulas de liberación inmediata como inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes después de trasplante de pulmón, en 475 pacientes después del trasplante de páncreas y en 630 pacientes después del trasplante intestinal. En general, el perfil de seguridad de tacrolimus oral en cápsulas de liberación inmediata en estos estudios publicados pareció ser similar al informado en los estudios extensos, en que se utilizó tacrolimus cápsulas de liberación inmediata como tratamiento primario en trasplante hepático, renal y cardíaco. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los estudios más extensos en cada indicación.
Trasplante de pulmón
El análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente con tacrolimus oral en cápsulas de liberación inmediata examinó 110 pacientes que se aleatorizaron en una proporción 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inició en perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/día. Se informó una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer año después del trasplante. La supervivencia de pacientes a un año fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83% en el grupo de ciclosporina.
Otro estudio aleatorizado incluyó 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como una perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,025 mg/kg/día y tacrolimus por vía oral se administró en una dosis de 0,15 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 20 ng/ml. La supervivencia de pacientes a 1año fue de 83% en el grupo de tacrolimus y 71% en el grupo de ciclosporina, las tasas de supervivencia a 2 años fueron 76% y 66%, respectivamente. Los episodios de rechazo agudo por 100 paciente-días fueron numéricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85 episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareció en el 21,7% de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina (p = 0,025). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requirió un cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan y cols., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
En otro estudio realizado en dos centros, se aleatorizó a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inició como perfusión intravenosa continua en una dosis de 0,05 mg/kg/día y tacrolimus oral se administró en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 12 a 15 ng/ml. Las tasas de supervivencia a 1 año fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses (57,7% comparado con 45,8%) y en 1 año después del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%).
Los tres estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron numéricamente inferiores con tacrolimus en los tres estudios, y uno de los estudios notificó una incidencia significativamente inferior de síndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.
Trasplante de páncreas
Un estudio multicéntrico con tacrolimus oral en cápsulas de liberación inmediata incluyó 205 pacientes que sufrieron trasplante de riñón y páncreas simultáneo y que se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/día con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 8 a 15 ng/ml antes del Día 5, y 5 a 10 ng/ml después del mes 6. La supervivencia del páncreas en 1 año fue significativamente superior con tacrolimus: 91,3% comparado con 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que sólo 6 pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo.
Trasplante intestinal
La experiencia clínica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus oral en cápsulas de liberación inmediata como tratamiento primario después del trasplante intestinal demostró que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 sólo intestino, 75 hígado e intestino, y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue de 75% en 1 año, 54% en 5 años y 42% en 10 años. En los primeros años la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0,3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 años. Diversas innovaciones, tal como técnicas para la detección precoz de infecciones por el virus Epstein-Barr (VEB) y CMV, aumento de médula ósea, uso complementario del antagonista de la interleucina 2 daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mínimas elegidas como objetivo de 10 a 15 ng/ml, y más recientemente la irradiación del aloinjerto se consideran contribuyentes a los mejores resultados en esta indicación a lo largo del tiempo.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal.
El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Tacforius es una formulación de liberación prolongada de tacrolimus, que produce un perfil de absorción oral ampliado con un tiempo promedio hasta la concentración máxima en sangre (Cmáx) de aproximadamente 2 horas (tmáx).
La absorción es variable, y la biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la formulación de tacrolimus cápsulas de liberación inmediata) está en el intervalo del 20–25% (intervalo individual en pacientes adultos 6– 43%). La biodisponibilidad oral de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada se redujo cuando se administró después de una comida. Tanto la velocidad como el grado de la absorción de tacrolimus cápsulas de liberación prolongada se redujeron cuando se administró con alimentos.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorción de tacrolimus, y en consecuencia el tratamiento con Tacforius puede iniciarse por vía oral.
Existe una importante correlación entre el AUC y las concentraciones mínimas en sangre en estado estacionario para tacrolimus cápsulas de liberación prolongada.
Por este motivo, el control de las concentraciones mínimas en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica.
Distribución
En el hombre, la eliminación de tacrolimus después de la perfusión intravenosa puede considerarse bifásica.
En la circulación sistémica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma, tacrolimus se une principalmente (>98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida α-1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.
Metabolismo
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450–3A4. Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos no tienen o tienen una leve actividad inmunosupresora. En la circulación sistémica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.
Excreción
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con trasplante hepático, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y proteínas, que producen un aumento en la fracción libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas después del trasplante.
La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de eliminación en sangre es de aproximadamente 43 horas.
Tras la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con C14, la mayor parte de la marca radiactiva se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se eliminó en la orina. En la orina y heces se detectó menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los riñones y el páncreas fueron los primeros órganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos, tras la administración intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.
Se ha observado prolongación del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra tacrolimus intravenoso como infusión rápida/inyección de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/kg. Las concentraciones en sangre máximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 ng/ml, que es más de 6 veces la media de las concentraciones máximas observadas con tacrolimus cápsulas de liberación prolongada en trasplante clínico.
Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis tóxicas se alteró la función reproductora femenina incluido el alumbramiento, y la descendencia presentó un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al nacer.
En ratas, se observó un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento espermático y motilidad reducidas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Contenido de la cápsula:
Etilcelulosa
Hipromelosa 2910
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula:
Tacforius 0,5 mg/1 mg/ 3 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Gelatina
Tacforius 5 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro negro (E172)
Ponceau 4R (E124)
Gelatina
Tinta de impresión
Goma laca
Propilenglicol
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio
6.2. Incompatibilidades
Tacrolimus no es compatible con el PVC (cloruro de polivinilo). Los tubos, las jeringas y otros equipos empleados para preparar una suspensión del contenido de la cápsula de Tacforius no deben contener PVC.
6.3. Periodo de validez
Tacforius 0,5 mg/1 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
2 años
Tacforius 3 mg/5 mg cápsulas de liberación prolongada EFG
30 meses
Después de abrir la envoltura de aluminio: 1 año
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster de PVC/PVDC transparente y aluminio o blíster unidosis precortado envuelto en una bolsita de aluminio con un desecante que contienen 10 cápsulas por blíster.
Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Tamaños de los envases: 30, 50 y 100 cápsulas duras de liberación prolongada en blísteres o en blísteres unidosis precortados de 30×1, 50×1 y 100×1 cápsulas duras de liberación prolongada.
Tacforius 1 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
Tamaños de los envases: 30, 50, 60 y 100 cápsulas duras de liberación prolongada en blísteres o en blísteres unidosis precortados de 30×1, 50×1, 60×1 y 100×1 cápsulas duras de liberación prolongada.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Tacforius 0,5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
Tacforius 1 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
Tacforius 3 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
Tacforius 5 mg cápsulas duras de liberación prolongada EFG
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 8/diciembre 2017
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.