Ficha técnica - Voncento
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Voncento250 UI FVIII/600 UI FVW (5 ml de disolvente) polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Voncento500 UI FVIII/1200 UI FVW (10 ml de disolvente) polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Voncento500 UI FVIII/1200 UI FVW (5 ml de disolvente) polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Voncento1000 UI FVIII/2400 UI FVW (10 ml de disolvente) polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Voncento 250 UI FVIII/600 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Un vial de polvo contiene nominalmente:
- 250 UI1 de factor VIII de coagulación humano2 (FVIII).
- 600 UI3 de factor de von Willebrand humano2 (FVW).
Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables proporcionada, la solución contiene 50 UI/ml de FVIII y 120 UI/ml de FVW.
Voncento 500 UI FVIII/1200 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Un vial de polvo contiene nominalmente:
- 500 UI1 de factor VIII de coagulación humano2 (FVIII).
- 1200 UI3 de factor de von Willebrand humano2 (FVW).
Después de la reconstitución con los 10 ml de agua para preparaciones inyectables proporcionada, la solución contiene 50 UI/ml de FVIII y 120 UI/ml de FVW.
Voncento 500 UI FVIII/1200 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Un vial de polvo contiene nominalmente:
- 500 UI1 de factor VIII de coagulación humano2 (FVIII).
- 1200 UI3 de factor de von Willebrand humano2 (FVW).
Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables proporcionada, la solución contiene 100 UI/ml de FVIII y 240 UI/ml de FVW.
Voncento 1000 UI FVIII/2400 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Un vial de polvo contiene nominalmente:
- 1000 UI1 de factor VIII de coagulación humano2 (FVIII).
- 2400 UI3 de factor de von Willebrand humano2 (FVW).
Después de la reconstitución con los 10 ml de agua para preparaciones inyectables proporcionada, la solución contiene 100 UI/ml de FVIII y 240 UI/ml de FVW.
1 La potencia de FVIII (UI) se determina utilizando el análisis cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica del FVIII de Voncento antes de añadir estabilizador, es de aproximadamente 70 UI de FVIII/mg de proteína.
2 Producido de plasma de donantes humanos.
3 La actividad del FVW se determina utilizando el estándar de la OMS para el FVW. La actividad específica del FVW de Voncento, previa a la adición del estabilizante, es de aproximadamente 100 UI de FVW/mg de proteína.
Excipiente con efecto conocido:
Voncento contiene de forma aproximada 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) de sodio por dosis.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Polvo blanco y disolvente incoloro y transparente para solución inyectable y para perfusión.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Voncento se puede usar en todos los grupos de edad.
Enfermedad de von Willebrand (EVW)
Profilaxis y tratamiento de hemorragias o sangrados quirúrgicos en pacientes con EVW cuando el tratamiento por sí solo con desmopresina (DDAVP) es ineficaz o está contraindicado.
Hemofilia A (deficiencia congénita de FVIII)
Profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes con hemofilia A.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento de la EVW y de la hemofilia A debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos de la coagulación.
La decisión sobre la auto administración del medicamento en pacientes con EVW y hemofilia A, la debe tomar el médico que le trata, quien se asegurará de dar la formación necesaria y revisará periódicamente cómo lo realiza el paciente.
La proporción entre FVIII:C (Factor VIII: Coagulante) y FVW:RCo (factor de von Willebrand : cofactor de la ristocetina) en un vial es de aproximadamente 1:2,4.
Monitorización del tratamiento
Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda una determinación adecuada de factor VIII para guiar la dosis a administrar y la frecuencia de las perfusiones repetidas. Los pacientes pueden presentar una respuesta individual diferente, lo que demuestra distintas semividas y recuperaciones. La dosis basada en el peso corporal puede exigir ajustes en pacientes con bajo peso o sobrepeso. En caso concreto de intervenciones de cirugía mayor, resulta indispensable una monitorización precisa del tratamiento de sustitución mediante el análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII).
Posología
Enfermedad de von Willebrand
Es importante calcular la dosis utilizando el número de UI de FVW:RCo especificado. Por lo general, la administración de 1 UI/kg de FVW:RCo aumenta el nivel circulante de FVW:RCo en 0,02 UI/ml (2%).
Se deben alcanzar niveles superiores a 0,6 UI/ml de FVW:RCo (60%) y niveles superiores a 0,4 UI/ml de FVIII:C (40%).
Tratamiento a demanda
Normalmente las dosis recomendadas para conseguir la hemostasia son 40-80 UI/kg de factor de von Willebrand (FVW:RCo), que corresponden a 20-40 UI de FVIII:C/kg de peso corporal (PC).
Se puede requerir una dosis inicial de 80 UI/kg de FVW:RCo, especialmente en aquellos pacientes con EVW de tipo 3, en los que el mantenimiento de niveles adecuados puede requerir dosis superiores que en otros tipos de EVW.
Prevención de hemorragias en casos de cirugía:
Para prevenir sangrados excesivos durante o después de la cirugía, la administración se debe realizar de 1 a 2 horas antes del procedimiento quirúrgico.
Se debe volver a administrar una dosis adecuada a intervalos de 12 a 24 horas. La dosis y la duración del tratamiento dependen del estado clínico del paciente, del tipo y de la gravedad del sangrado y de los niveles de FVW:RCo y FVIII:C.
Cuando se administra un producto de FVW que contiene FVIII, el médico responsable del tratamiento debe tener en cuenta que el tratamiento continuado puede causar un incremento excesivo del FVIII:C. Después de un tratamiento de 24-48 horas y a fin de evitar un aumento excesivo del FVIII:C, debe considerarse una reducción de las dosis y/o un aumento de los intervalos de administración o el uso de un producto FVW que contenga un nivel bajo de FVIII (ver sección 5.2).
Tratamiento profiláctico
Se debe considerar una dosis de 25-40 UI FVW:RCo/kg de peso corporal, con una frecuencia de 1 a 3 veces por semana, para las profilaxis a largo plazo en pacientes con EVW. En pacientes con hemorragias gastrointestinales o menorragia puede ser necesario reducir los intervalos de las dosis o aumentar las dosis. La dosis y la duración del tratamiento dependerá del estado clínico del paciente, así como de sus niveles plasmáticos de FVW:RCo y FVIII:C.
Población pediátrica con EVW
Tratamiento de las hemorragias
Normalmente se recomienda una dosis de 40-80 UI/kg de factor von Willebrand (FVW:RCo) correspondiente a 20-40 UI FVIII:C/kg de peso corporal en pacientes pediátricos para tratar una hemorragia.
Tratamiento profiláctico
Pacientes con edades de 12 a 18 años: la dosificación se basa en la misma pauta que para los adultos. Pacientes de < 12 años: basándose en los resultados de un ensayo clínico en el que se mostraba que pacientes pediátricos con edad inferior a 12 años tenían una menor exposición al FVW, se debe considerar una dosis profiláctica de 40-80 UI FVW:RCo/kg de peso corporal de 1 a 3 veces a la semana (ver sección 5.2).
La dosis y la duración del tratamiento dependerá del estado clínico del paciente, así como de sus niveles plasmáticos de FVW:RCo y FVIII:C.
Hemofilia A
Es importante calcular la dosis utilizando el número de UI de FVIII:C especificado. La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y gravedad de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el actual estándar concentrado de la OMS para productos que contienen factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o preferiblemente en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para el factor VIII plasmático).
La actividad de 1 UI de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en 1 ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor VIII en aproximadamente un 2% de la actividad normal (recuperación in vivo de 2 UI/dl). La dosis necesaria se determina mediante la fórmula siguiente:
Unidades necesarias = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5.
La dosis y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la eficacia clínica observada en cada caso.
En el caso de los acontecimientos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no debe ser inferior al nivel de actividad plasmática establecido (en % del nivel normal o UI/dl) durante el período correspondiente. La tabla siguiente puede usarse como guía posológica en episodios hemorrágicos y cirugía:
| Grado de hemorragia/tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factor VIII requerido (% o UI/dl) | Frecuencia de dosificación (horas)/duración del tratamiento (días) |
| Hemorragia | ||
| Hemartrosis precoz, sangrado muscular o de la cavidad oral | 20-40 | Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante al menos un día, hasta que el episodio hemorrágico se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización adecuada de la herida. |
| Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma | 30-60 | Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante 3-4 días o más hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto. |
| Hemorragias potencialmente mortales | 60-100 | Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta que desaparezca el riesgo. |
| Cirugía | ||
Cirugía menor incluyendo extracciones dentales | 30-60 | Repetir la perfusión cada 24 horas durante al menos 1 día, hasta la cicatrización de la herida. |
| Cirugía mayor | 80-100 (pre- y postoperatorio) | Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la cicatrización adecuada de la herida y continuar el tratamiento durante un mínimo de 7 días |
| Grado de hemorragia/tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factor VIII requerido (% o UI/dl) | Frecuencia de dosificación (horas)/duración del tratamiento (días) |
| más para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60% (UI/dl). |
Tratamiento profiláctico
Para la profilaxis a largo plazo en pacientes con hemofilia A grave, la dosis habitual es de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, es posible que sea necesario acortar los intervalos de administración o usar dosis más elevadas.
Población pediátrica con hemofilia A
La posología para la hemofilia A en niños y adolescentes < 18 años se basa en el peso corporal y, por lo tanto, normalmente sigue las mismas directrices que se usan para los adultos. En algunos casos puede ser necesario reducir los intervalos de las dosis o aumentar las dosis. La frecuencia de administración debe estar siempre orientada a conseguir la eficacia clínica en cada caso.
Actualmente se describen los datos disponibles en las secciones 4.8 y 5.2.
Población de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada.
Forma de administración
Para vía intravenosa.
Para consultar las instrucciones sobre la reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. El preparado reconstituido debe inyectarse o perfundirse lentamente por vía intravenosa a una velocidad que sea confortable para el paciente.
La velocidad de inyección o perfusión no debe ser superior a los 6 ml por minuto. El paciente debe mantenerse bajo observación por si se presenta alguna reacción inmediata. Si se presenta alguna reacción que pueda estar relacionada con la administración de Voncento, debe disminuirse la velocidad de inyección o interrumpirse la administración, si así lo requiere el estado clínico del paciente (véase también la sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a alguno de los excipientes listados en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Voncento a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del medicamento para poder relacionar el paciente con el lote del medicamento.
Hipersensibilidad
Es posible que se presenten reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, si es el caso, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del producto y que contacten con su médico. Se debe informar a los pacientes de los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad como eritema, urticaria generalizada, opresión torácica, respiración dificultosa, hipotensión y anafilaxia.. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas estándar para tratar el shock.
Seguridad viral
Las medidas estándar para prevenir infecciones provocadas por el uso de medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos incluyen la selección de donantes, el análisis de marcadores específicos de infecciones en donaciones individuales y mezclas de plasma y la inclusión de fases efectivas en la fabricación para inactivar/eliminar los virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también hace referencia a virus y otros agentes patógenos desconocidos o emergentes.
Las medidas adoptadas se consideran efectivas para virus envueltos como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), y para virus no envueltos como el virus de la hepatitis A (VHA).
Las medidas adoptadas pueden tener un valor limitado frente a virus no envueltos como el parvovirus B19.
La infección por parvovirus B19 puede ser grave para las mujeres embarazadas (infección fetal) y para personas con inmunodeficiencia o una eritropoyesis aumentada (p. ej., anemia hemolítica).
Se debe considerar una vacunación apropiada (hepatitis A y B) para los pacientes que reciban productos de factor VIII/FVW derivados de plasma humano de forma regular o repetida.
Enfermedad de von Willebrand
Existe riesgo de aparición de acontecimientos trombóticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo clínicos o analíticos conocidos. Por lo tanto, los pacientes en riesgo deben ser controlados para detectar signos precoces de trombosis. De acuerdo con las recomendaciones actuales, debe realizarse profilaxis para evitar el tromboembolismo venoso.
Cuando se administra un producto de FVW que contiene FVIII, el médico responsable del tratamiento debe tener en cuenta que el tratamiento continuado puede causar un incremento excesivo del FVIII:C. En los pacientes que reciban productos de FVW que contengan FVIII, se deben controlar los niveles plasmáticos del FVIII:C para evitar niveles plasmáticos excesivos sostenidos de FVIII:C, que podrían incrementar el riesgo de acontecimientos trombóticos, y se deben contemplar medidas antitrombóticas (ver también sección 5.2).
Los pacientes con EVW, sobre todo los pacientes de tipo 3, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al FVW. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos esperados de actividad del FVW:RCo o si el sangrado no se controla con una dosis adecuada, se debe realizar un análisis para determinar la presencia de un inhibidor del FVW. En pacientes con niveles altos de inhibidores, es posible que el tratamiento no sea eficaz y que se produzcan reacciones anafilactoides, por lo que deberán considerarse otras opciones terapéuticas.
Hemofilia A
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición pero continúa toda la vida aunque el riesgo es poco común.
La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo de inhibidores entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto.
En general, en todos los pacientes tratados con productos de factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia con factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.
Acontecimientos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo previos, el tratamiento de sustitución con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si para la administración de Voncento va a necesitar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.
Contenido de sodio
Las presentaciones con 250 UI FVIII/600 UI FVW (5 ml de disolvente) y 500 UI FVIII/1200 UI FVW (5 ml de disolvente):
contienen 14,75 mg (0,64 mmol) de sodio por vial, equivalente a 0,74% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Las presentaciones con 500 UI FVIII/1200 UI FVW (10 ml de disolvente) y 1000 UI FVIII/2400 UI FVW (10 ml de disolvente):
contienen 29,50 mg (1,28 mmol) de sodio por vial, equivalente a 1,48% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones incluidas aplican tanto a adultos como a población pediátrica.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han estudiado interacciones del factor de von Willebrand humano y del factor VIII de la coagulación humano con otros medicamentos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción animal con Voncento.
Enfermedad de von Willebrand
No se dispone de experiencia clínica en el tratamiento de mujeres embarazadas o lactantes. Voncento se administrará en mujeres deficientes de FVW lactantes o embarazadas sólo si está claramente indicado, teniendo en cuenta que éstas tendrán un mayor riesgo de eventos hemorrágicos.
Hemofilia A
Como la hemofilia A es poco frecuente en las mujeres, no se dispone de experiencia clínica sobre el tratamiento de FVIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, Voncento se administrará en mujeres lactantes o embarazadas sólo si está claramente indicado.
Fertilidad
No hay datos disponibles sobre la fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Voncento no influye sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Se pueden presentar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con Voncento: hipersensibilidad o reacciones alérgicas, eventos tromboembólicos, fiebre, cefalea, disgeusia, y pruebas anormales de la función hepática. Además, los pacientes pueden desarrollar inhibidores a FVIII y FVW.
Tabla de reacciones adversas
La tabla siguiente sigue la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.
Las frecuencias se han evaluado según la convención siguiente: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 y < 1/100); rara (≥ 1/10.000 y < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); desconocida (la frecuencia no se puede calcular a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
| Clasificación de órganos del sistema de MedDRA | Reacción adversa* | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Inhibición del factor VIII Inhibición del FVW | Poco frecuente (PTPs)** Muy frecuente (PUPs)** Frecuencia no conocida*** |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad (incluyendo taquicardia, dolor pectoral, malestar pectoral y dolor de espalda) | Frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Disgeusia | Poco frecuente |
| Trastornos vasculares | Acontecimiento tromboembólico | Poco frecuente |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fiebre Cefalea | Frecuente Muy frecuente |
| Exploraciones complementarias | Pruebas anormales de la función | Poco frecuente |
| hepática |
* Efectos adversos evaluados en relación con la administración de Voncento
** La frecuencia se basa en estudios con todos los productos de FVIII que incluyeron a pacientes con hemofilia A grave. PTP = sujetos tratados previamente, PUP = pacientes no tratados previamente *** Observados durante la vigilancia poscomercialización, no observados en los ensayos clínicos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipersensibilidad (reacciones alérgicas)
Se han observado síntomas como angioedema, quemazón y escozor en la zona de inyección, escalofríos, sofocos, sudoración, urticaria generalizada, cefalea, eritema, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica (incluyendo dolor pectoral y malestar pectoral), dolor de espalda, hormigueo, vómitos y dificultad respiratoria, que en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluido el shock).
Inhibición del FVIII
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Voncento, puede producirse el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, este trastorno se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Inhibición del FVW
Los pacientes con EVW, sobre todo los pacientes de tipo 3, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al FVW. La presencia de estos inhibidores se manifestará como una respuesta clínica inadecuada. Dichos anticuerpos son precipitantes y pueden aparecer al mismo tiempo que las reacciones anafilácticas. Por lo tanto, los pacientes que experimenten una reacción anafiláctica deben ser evaluados para detectar la presencia de un inhibidor. En todos estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
Acontecimientos tromboembólicos
En los pacientes con EVW, existe riesgo de aparición de acontecimientos tromboembólicos, especialmente en pacientes con factores de riesgo clínicos o analíticos conocidos. En los pacientes que reciben productos de FVW que contienen FVIII, los niveles plasmáticos excesivos sostenidos de FVIII:C pueden aumentar el riesgo de acontecimientos tromboembólicos (ver también la sección 4.4).
Para información sobre seguridad respecto a agentes transmisibles, véase la sección 4.4.
Población pediátrica
Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean iguales que en los adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Se han notificado cinco casos de sobredosis en los ensayos clínicos. No se han asociado reacciones adversas a estas notificaciones.
No se puede descartar el riesgo de acontecimientos tromboembólicos en caso de sobredosis importante, especialmente en pacientes con EVW.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos. factores de coagulación de la sangre, factor de von Willebrand y factor VIII de coagulación, en combinación.
Código ATC: B02BD06
Enfermedad de von Willebrand
El FVW derivado de plasma humano administrado de forma exógena se comporta de la misma manera que el FVW endógeno.
La administración de FVW permite corregir los trastornos de la hemostasia que presentan los pacientes con deficiencia de FVW (EVW) en dos niveles:
- El FVW restaura la adhesión plaquetaria al subendotelio vascular en el lugar que ha sufrido el daño vascular (ya que se une al subendotelio vascular y a la membrana de las plaquetas) y recupera la hemostasia primaria, tal como lo demuestra la disminución del tiempo de sangría. Este efecto se manifiesta de inmediato y se sabe que depende en gran medida del alto contenido del nivel de polimerización de la proteína.
El FVW provoca una corrección tardía del déficit de FVIII asociado. Cuando el FVW se administra por vía intravenosa, se une al FVIII endógeno (producido normalmente por el paciente) y lo estabiliza para evitar su rápida degradación.
Por eso la administración de FVW puro (producto con FVW con un nivel bajo de FVIII) restablece el nivel normal del FVIII:C como un efecto adverso después de la primera perfusión con un pequeño retraso.
- La administración de un preparado de FVW que contiene FVIII:C restaura el FVIII:C a su nivel normal inmediatamente después de la primera perfusión.
Hemofilia A
El FVIII derivado de plasma humano administrado de forma exógena se comporta de la misma manera que el FVIII endógeno.
El complejo FVIII/FVW está compuesto por dos moléculas (FVIII y FVW) con funciones fisiológicas diferentes.
Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el FVIII se une al FVW en la circulación del paciente.
El FVIII activado actúa como cofactor del factor IX activado que acelera la conversión de factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse el coágulo sanguíneo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a una disminución de los niveles de FVIII que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos del FVIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia de este factor y la tendencia al sangrado.
Cabe señalar que la tasa de sangrado anual (ABR, por sus siglas en inglés) no es comparable entre los diferentes concentrados de factor y entre los diferentes estudios clínicos.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Enfermedad de von Willebrand
Se ha evaluado la famacocinética de Voncento en pacientes con EVW en ausencia de sangrados.
Basado en un estudio farmacocinético con 12 pacientes ≥ 12 años con VWD, se observaron las siguientes características farmacocinéticas de FVW: RCo, FVW: Ag, FVW: CB y FVIII: C:
| FVWF:RCo | VWF:Ag | VWF:CB | FVIII:C | |||||||||
| parámetro | N | mediana | rango | N | mediana | rango | N | mediana | rango | N | mediana | rango |
| Recuperación incremental (kg/ml) | 12 | 0,017 | 0,012-0,021 | 12 | 0,018 | 0,013-0,022 | 12 | 0,022 | 0,015-0,025 | 12 | 0,027 | 0,016-0,036 |
| Semivida (h) | 8 | 11,53 | 6,05-35,10 | 12 | 18,39 | 11,41-27,01 | 12 | 14,54 | 9,36-25,10 | 10 | 23,65 | 7,69-57,48 |
| AUC0-72 (h*UI/ml) | 12 | 14,46 | 8,56-37,99 | 12 | 33,10 | 22,65-64,68 | 12 | 24,32 | 14,83-41,14 | 11 | 27,85 | 13,15-66,82 |
| MRT (h) | 8 | 13,25 | 8,59-25,45 | 12 | 24,57 | 15,28-33,60 | 12 | 18,74 | 11,61-28,57 | 10 | 36,57 | 15,62-85,14 |
| Cmax (UI/ml) | 12 | 1,48 | 0,93-3,36 | 12 | 2,04 | 1,52-3,66 | 12 | 1,60 | 1.04-2,66 | 12 | 1,00 | 0,57-1,32 |
| Tmax (h) | 12 | 0,25 | 0,25-1,03 | 12 | 0,25 | 0,25-1,00 | 12 | 0,25 | 0,25-1,00 | 12 | 1,00 | 0,25-30,00 |
| Cmin (UI/ml) | 12 | 0,02 | 0,00-0,03 | 12 | 0,10 | 0,02-0,17 | 12 | 0,05 | 0,02-0,09 | 12 | 0,14 | 0,03-0,59 |
Aclaramiento total (ml/(h*kg) | 12 | 6,16 | 3,06-9,32 | 12 | 3,74 | 2,61-4,78 | 12 | 3,20 | 2,32-4,77 | 11 | 1,28 | 0,62-2,47 |
| Vss (ml/kg) | 8 | 68,3 | 44,7-158,0 | 12 | 74,0 | 64,5-128,4 | 12 | 71,0 | 47,5-93,7 | 10 | 47,5 | 24,8-72,9 |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima de plasma; Cmin = concentración mínima de plasma; UI = unidad internacional; MRT = media del tiempo de residencia; N = número de sujetos; tmax = tiempo hasta la concentración máxima; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; VWF:Ag = Factor Von Willebrand: Antígeno; VWF:CB = Factor Von Willebrand: Colágeno vinculado; VWF:RCo = Factor Von Willebrand: Cofactor Ristocetina; FVIII:C = Factor VIII: Coagulante
El contenido relativo de multímeros de EPM (elevado peso molecular) FVW de Voncento en comparación con el plasma humano normal (PHN) es en promedio 86%.
Hemofilia A
Se ha evaluado la famacocinética de Voncento en pacientes con hemofilia A en ausencia de sangrados.
Basado en un estudio farmacocinético con 16 pacientes ≥ 12 años con hemofilia A, se observaron las siguientes características farmacocinéticas de FVIII: C:
| FVIII:C | |||
| Parámetro | N | mediana | rango |
| Recuperación incremental (kg/mL) | 16 | 0,021 | 0,011-0,032 |
| Semivida (h) | 16 | 13,74 | 8,78-18,51 |
| AUC0-48 (h*UI/ml) | 16 | 13,09 | 7,04-21,79 |
| MRT (h) | 16 | 16,62 | 11.29-26,31 |
| Cmax (UI/ml) | 16 | 1,07 | 0,57-1,57 |
| Tmax (h) | 16 | 0,50 | 0.42-4,03 |
| Cmin (UI/ml) | 16 | 0,06 | 0,02-0,11 |
| Aclaramiento total (ml/(h*kg) | 16 | 3,82 | 2,30-7,11 |
| Vss (ml/kg) | 16 | 61,2 | 35,1-113,1 |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima de plasma; Cmin = concentración mínima de plasma; UI = unidad internacional; MRT = media del tiempo de residencia; N = número de sujetos; tmax = tiempo hasta la concentración máxima; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; FVIII:C = Factor VIII: Coagulante Población pediátrica
Enfermedad de von Willebrand
Los datos farmacocinéticos en pacientes con enfermedad de von Willebrand son muy similares a los observados en la población adulta.
La farmacocinética de dosis única de 80 UI FVW:RCo/kg de peso corporal fue evaluada en pacientes pediátricos menores de 12 años con EVW grave (tabla a continuación). Tras la perfusión, se alcanzaron inmediatamente las concentraciones máximas de los marcadores de FVW (FVW:RCo, FVW:Ag, y FVW:CB) y FVIII:C con una mediana de IR de 0,012-0,016 (UI/ml)(UI/kg) para marcadores FVW y 0,018-0,020 (UI/ml)(UI/kg) para FVIII:C. La mediana del t1/2 de eliminación de los marcadores de FWV fue entre 10,00 y 13,48 h mientras que FVIII:C tuvo un mayor t1/2 de entre 11,40 y 19,54 h debido a un efecto plateau que puede representar el efecto neto de disminuir los niveles de FVIII exógeno, combinado con el aumento de los niveles de FVIII endógeno. Los parámetros de farmacocinética en la evaluación repetida de farmacocinética fueron similares a los parámetros de farmacocinética iniciales. La exposición y disposición de Voncento fueron comparables entre pacientes menores de 6 años y entre 6 y 12 años.
Parámetros de farmacocinética iniciales de referencia de FVW y FVIII:C en pacientes < 6 (N=9) y 6-12 años (N=5)
| Parámetro | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) | N | mediana (rango) |
| <6 años | 6-12 años | <6 años | 6-12 años | <6 años | 6-12 años | <6 años | 6-12 años | |||||||||
| Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg) | 9 | 0,012 (0,009-0,017) | 5 | 0,016 (0,009-0,017) | 9 | 0,014 (0,007-0,016) | 5 | 0,015 (0,014-0,022) | 9 | 0,014 (0,009-0,017) | 5 | 0,014 (0,010-0,016) | 8 | 0,018 (0,012-0,048) | 5 | 0,020 (0,008-0,026) |
| Semivida (h) | 5 | 13,48 (4,13-22,44) | 3 | 11,20 (8,55-11,59) | 8 | 11,15 (7,72-22,36) | 5 | 11,00 (8,61-12,14) | 8 | 10,53 (6,08-15,44) | 5 | 10,00 (7,20-12,11) | 4 | 19,54 (17,96-20,70) | 3 | 11,40 (7,05-32,61) |
| AUC0-72 (h*UI/ml) | 9 | 7,40 (4,26-17,71) | 5 | 10,44 (3,11-15,85) | 9 | 19,41 (11,71-34,55) | 5 | 21,75 (18,72-27,77) | 9 | 15,49 (11,10-25,30) | 5 | 16,46 (12,84-19,63) | 8 | 15,45 (8,25-32,36) | 5 | 19,81 (1,47-34,82) |
| MRT (h) | 5 | 16,68 (4,36-32,74) | 3 | 12,99 (8,48-13,03) | 8 | 13,31 (9,03-31,68) | 5 | 13,26 (11,06-15,72) | 8 | 12,87 (7,17-20,96) | 5 | 11,70 (9,19-15,22) | 4 | 25,78 (23,87-28,42) | 3 | 15,92 (6,63-44,40) |
| Cmax (UI/ml) | 9 | 1,06 (0,69-1,35) | 5 | 1,30 (0,71-1,34) | 9 | 1,66 (1,22-1,92) | 5 | 1,79 (1,44-2,50) | 9 | 1,44 (1,13-1,93) | 5 | 1,28 (1,23-1,83) | 8 | 0,71 (0,46-1,46) | 5 | 0,57 (0,33-0,96) |
| Tmax (h) | 9 | 0,55 (0,50-0,62) | 5 | 0,58 (0,50-0,60) | 9 | 0,55 (0,50-0,62) | 5 | 0,58 (0,50-0,60) | 9 | 0,55 (0,50-0,62) | 5 | 0,58 (0,50-0,60) | 8 | 0,58 (0,50-22,52) | 5 | 0,58 (0,50-0,60) |
| Aclaramiento total (ml/(h*kg) | 5 | 7,30 (2,82-17,32) | 3 | 7,22 (6,14-8,62) | 8 | 5,63 (2,24-13,13) | 5 | 4,93 (4,48-5,10) | 8 | 7,03 (3,66-11,74) | 5 | 6,22 (5,25-7,14) | 4 | 2,46 (1,29-3,87) | 3 | 4,81 (0,96-26,07) |
| Vss (ml/kg) | 5 | 112,1 (52,3-135,3) | 3 | 80,1 (73,1-93,8) | 8 | 76,8 (70,3-133,5) | 5 | 67,5 (54,6-70,4) | 8 | 84,4 (67,1-113,8) | 5 | 79,7 (54,7-95,9) | 4 | 67,5 (33,1-92,5) | 3 | 76,6 (42,6-172,9) |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima de plasma; UI = unidad internacional; MRT = media del tiempo de residencia; N = número de sujetos; tmax = tiempo en el que se da la concentración máxima; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; FVW:Ag = Factor von Willebrand: Antígeno; FVW:CB = Factor von Willebrand: Colágeno vinculado; FVW:RCo = Factor von Willebrand: Cofactor Ristocetina, FVIII:C = Factor VIII: Coagulante
Hemofilia A
La farmacocinética de una sola dosis de 50 UI FVIII/kg de peso corporal se evaluó en 31 pacientes pediátricos menores de 12 años de edad con hemofilia A (ver la tabla abajo). Después de la perfusión, las concentraciones máximas de FVIII:C se obtuvieron inmediatamente con una mediana de IR de aproximadamente 0,016 (UI/ml)/( UI/kg) para FVIII:C. La mediana del t1/2 de eliminación de FVIII:C fue de aproximadamente 10 h. Los parámetros farmacocinéticos de la evaluación repetida de PK fueron similares a las de PK inicial. La exposición y disposición de Voncento fueron comparables entre los sujetos <6 años de edad y de 6-12 años de edad.
Parámetros de farmacocinética iniciales de referencia de FVIII:C en pacientes < 6 (N=15) y 6-12 años (N=16)
| FVIII:C | ||||||
| parámetro | N | mediana | rango | N | mediana | rango |
| <6 años | 6-12 años | |||||
| Recuperación incremental (UI/ml)/(UI/kg) | 15 | 0,015 | 0,009-0,019 | 16 | 0,016 | 0,010-0,026 |
| Semivida (h) | 15 | 9,62 | 7,75-18,20 | 16 | 10,00 | 8,89-12,50 |
| AUC048 (h*UI/ml) | 15 | 8,23 | 3,96-11,04 | 16 | 9,90 | 6,17-17,62 |
| MRT (h) | 15 | 13,51 | 7,95-17,38 | 16 | 13,89 | 12,11-17,07 |
| Cmax (UI/ml) | 15 | 0,75 | 0,46-0,94 | 16 | 0,84 | 0,51-1,21 |
| Tmax (h) | 15 | 0,58 | 0,53-0,58 | 16 | 0,58 | 0,50-1,00 |
| Aclaramiento total (ml/(h*kg) | 15 | 6,22 | 4,22-11,34 | 16 | 4,88 | 2,54-7,74 |
| Vss (ml/kg) | 15 | 75,3 | 63,8-197,2 | 16 | 71,9 | 42,1-109,3 |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima en plasma; Cmin = concentración mínima en plasma UI = unidad internacional; MRT = tiempo de residencia medio ; N = número de sujetos; tmax = tiempo en el que se da la concentración máxima; Vss = volumen de distribución en estado estacionario; FVIII:C = Factor VIII: Coagulante
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Voncento contiene FVIII y FVW como principios activos derivados del plasma humano y actúan como los componentes plasmáticos endógenos. Los estudios preclínicos con administración de dosis repetidas (toxicidad crónica, carcinogénesis y mutagénesis) no pueden realizarse de manera adecuada en los modelos animales convencionales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de proteínas humanas heterólogas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo:
Cloruro cálcico, albúmina humana, cloruro sódico, citrato sódico, sacarosa y trometamol.
Disolvente:
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, diluyentes o disolventes, excepto con los mencionados en la sección 6.1.
6.3 Período de validez
3 años.
Se ha demostrado la estabilidad en uso química y física durante 8 horas a temperatura ambiente (a 25 °C como máximo). Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 ºC.
No congelar. Conservar los viales en el envase exterior para protegerlos de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver la sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Voncento 250 UI FVIII/600 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Polvo (250UI/600 UI) en un vial (vidrio tipo I), un tapón (goma), disco (plástico) y cápsula de cierre (aluminio).
5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma), un disco (plástico) y una cápsula de cierre (aluminio).
Un envase contiene:
1 vial con polvo
1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Una caja interior que contiene:
1 jeringa de 10 ml de un solo uso
1 equipo para venopunción
2 toallitas con alcohol
1 apósito adhesivo no estéril
Voncento 500 UI FVIII/1200 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Polvo (500 UI/1200 UI) en un vial (vidrio tipo I), un tapón (goma), disco (plástico) y cápsula de cierre (aluminio).
10 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma), un disco (plástico) y una cápsula de cierre (aluminio).
Un envase contiene:
1 vial con polvo
1 vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Una caja interior que contiene:
1 jeringa de 10 ml de un solo uso
1 equipo para venopunción
2 toallitas con alcohol
1 apósito adhesivo no estéril
Voncento 500 UI FVIII/1200 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Polvo (500 UI/1200 UI) con un vial (vidrio tipo I), un tapón (goma), disco (plástico) y cápsula de cierre (aluminio).
5 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma), un disco (plástico) y una cápsula de cierre (aluminio).
Un envase contiene:
1 vial con polvo
1 vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Una caja interior que contiene:
1 jeringa de 10 ml de un solo uso
1 equipo para venopunción
2 toallitas con alcohol
1 apósito adhesivo no estéril
Voncento 1000 UI FVIII/2400 UI FVW polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión Polvo (1000 UI/2400 UI) con un vial (vidrio tipo I), un tapón (goma), disco (plástico) y cápsula de cierre (aluminio).
10 ml de disolvente en un vial (vidrio tipo I), con un tapón (goma), un disco (plástico) y una cápsula de cierre (aluminio).
Un envase contiene:
1 vial con polvo
1 vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables
1 trasvasador con filtro 20/20
Una caja interior que contiene:
1 jeringa de 10 ml de un solo uso
1 equipo para venopunción
2 toallitas con alcohol
1 apósito adhesivo no estéril
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Instrucciones generales
La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente. Después de extraer y filtrar el producto reconstituido (ver más adelante) se debe revisar visualmente, antes de la administración, para detectar la presencia de partículas extrañas y decoloraciones. No se deben utilizar soluciones visiblemente turbias o soluciones que aún contengan flóculos o partículas.
La reconstitución y la extracción se deben llevar a cabo en condiciones asépticas.
Reconstitución
Atemperar el disolvente a temperatura ambiente. Asegúrese de que se hayan retirado las cápsulas de los viales de polvo y de disolvente y de que los tapones se tratan con una solución antiséptica y se dejan secar antes de abrir el envase del Mix2Vial.
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Trasvase y administración
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Para inyectar Voncento se utilizará sólo el equipo suministrado debido a que el tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción de F-VIII a las superficies internas de otros equipos de inyección o perfusión.
Si se requiere administrar grandes volúmenes de Voncento, es posible poner varios viales de Voncento en equipos de infusión comercialmente disponibles (por ejemplo, una bomba jeringa para aplicación intravenosa de medicamentos). En estos casos, la solución reconstituida inicialmente de Voncento no se debe diluir más.
Administre la solución lentamente por vía intravenosa (ver sección 4.2) y asegúrese de que no entre sangre en la jeringa cargada con el producto.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/13/857/001
EU/1/13/857/002
EU/1/13/857/003
EU/1/13/857/004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 12 agosto 2013
Fecha de la última renovación: 26 abril 2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.