Adjupanrix (previously Pandemic influenza vaccine (H5N1) (split virion, inactivated, adjuvanted) GlaxoSmithKline Biologicals) – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Adjupanrix, suspensión y emulsión para preparación de emulsión inyectable. Vacuna antigripal pandémica (H5N1) (de virus fraccionados, inactivados, adyuvada)

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Después de mezclar, 1 dosis (0,5 ml) contiene:

Virus de la gripe fraccionados, inactivados, que contienen antígeno* equivalente a:

Cepa similar a: A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) (NIBRG-14) 3,75 microgramos^**

^* propagado en huevos

^** hemaglutinina (HA)

Esta vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS y con la decisión de la Unión Europea para la pandemia.

El adyuvante AS03 está compuesto por escualeno (10,69 miligramos), DL-α-tocoferol (11,86 miligramos) y polisorbato 80 (4,86 miligramos).

Una vez mezclados los viales de la suspensión y la emulsión se obtiene un envase multidosis. Ver sección 6.5 para conocer el número de dosis por vial.

Excipientes con efecto conocido

La vacuna contiene 5 microgramos de tiomersal y 5 miligramos de polisorbato 80 (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión y emulsión para preparación de emulsión inyectable. La suspensión es un líquido incoloro ligeramente opalescente.

La emulsión es un líquido lechoso homogéneo de color blanquecino a amarillento.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de la gripe en una situación pandémica declarada oficialmente.

El uso de Adjupanrix debe estar basado en las recomendaciones oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos a partir de los 18 años de edad:

Una dosis de 0,5 ml en la fecha elegida.

Para una máxima eficacia, se debe administrar una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de, al menos, tres semanas y hasta doce meses después de la primera dosis.

En base a datos muy limitados, los adultos > 80 años pueden requerir una dosis doble de Adjupanrix en la fecha elegida y nuevamente tras un intervalo de, al menos, tres semanas, para alcanzar una respuesta inmune (ver sección 5.1).

Población pediátrica

Niños de 6 meses a < 36 meses de edad:

Una dosis de 0,125 ml (equivalente a la cuarta parte de la dosis para adultos por inyección) en la fecha elegida.

Una segunda dosis de 0,125 ml al menos tres semanas después de la primera dosis para obtener la máxima eficacia.

Niños y adolescentes de 36 meses a < 18 años de edad:

Una dosis de 0,25 ml (equivale a la mitad de la dosis para adultos por inyección) en la fecha elegida. Una segunda dosis de 0,25 ml al menos tres semanas después de la primera dosis para obtener la máxima eficacia.

Niños < 6 meses de edad:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adjupanrix en niños menores de 6 meses.

Forma de administración

La inmunización se debe realizar por inyección intramuscular.

En caso de administrarse una dosis doble, las inyecciones se deben administrar en extremidades diferentes, preferiblemente en el músculo deltoides o en la cara anterolateral del muslo (dependiendo de la masa muscular).

Para consultar las instrucciones para la mezcla del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Historia de reacción anafiláctica (p.ej., potencialmente mortal) a cualquiera de los componentes o trazas residuales (proteínas de huevo y de pollo, ovoalbúmina, formaldehído, sulfato de gentamicina y desoxicolato sódico) de esta vacuna. Sin embargo, en una situación de pandemia, puede ser apropiado administrar la vacuna, siempre que estén disponibles de forma inmediata los medios necesarios para la reanimación en caso de necesidad. Ver sección 4.4

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como con todas las vacunas inyectables, se deberá disponer en todo momento del tratamiento y supervisión médica adecuados, para el caso poco común de aparición de una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad

Se debe tener precaución cuando se administra esta vacuna a personas con hipersensibilidad conocida (distinta de la reacción anafiláctica) al principio activo, a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1, al tiomersal y a residuos (proteínas del huevo y de pollo, ovoalbúmina, formaldehído, sulfato de gentamicina y desoxicolato sódico).

Enfermedades concomitantes

Si la situación de pandemia lo permite, se deberá posponer la inmunización en pacientes con enfermedad febril grave o con infección aguda.

Trombocitopenia y trastornos de la coagulación

Adjupanrix no se debe administrar por vía intravascular bajo ninguna circunstancia. No hay datos relativos a la administración de Adjupanrix por vía subcutánea. Por lo tanto, el profesional sanitario deberá evaluar los beneficios y riesgos potenciales de administrar la vacuna a individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación que pudiera contraindicar la inyección intramuscular, a no ser que el beneficio potencial supere el riesgo de sangrado.

Protección

No se dispone de datos acerca de la administración de vacunas adyuvadas con AS03 antes o después de la administración de otros tipos de vacunas antigripales indicadas en caso de pre-pandemia o pandemia.

En pacientes con inmunosupresión endógena o yatrogénica, la respuesta de anticuerpos puede ser insuficiente.

Puede que no se obtenga una respuesta inmune adecuada en todos los vacunados (ver sección 5.1).

Síncope

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir un síncope (desfallecimiento) como una reacción psicógena a la inyección de la aguja. Durante la recuperación, éste puede ir acompañado de varios signos neurológicos tales como déficit visual transitorio, parestesia y movimientos tónico-clónicos en los miembros. Es importante que se disponga de procedimientos para evitar daños causados por las pérdidas de conocimiento.

Narcolepsia

Los estudios epidemiológicos relacionados con otra vacuna adyuvada con AS03 (Pandemrix H1N1, fabricada en la misma instalación que Adjupanrix) en varios países europeos han indicado un incremento del riesgo de narcolepsia, con o sin cataplexia, en los individuos vacunados respecto a los no vacunados. En los niños/adolescentes (hasta los 20 años de edad), estos estudios han indicado entre 1,4 y 8 casos adicionales por cada 100 000 individuos vacunados. Los datos epidemiológicos disponibles en adultos mayores de 20 años han indicado 1 caso adicional, aproximadamente, por cada 100 000 individuos vacunados. Estos datos sugieren que el exceso de riesgo tiende a disminuir con el aumento de edad en el momento de la vacunación. No se han observado casos de narcolepsia en los ensayos clínicos con Adjupanrix. No obstante, los ensayos clínicos no tienen la potencia suficiente para detectar acontecimientos adversos muy raros con tasas de incidencia tan bajas como la narcolepsia ((≈ 1,1/100 000 personas-año).

Población pediátrica

Los datos clínicos en niños menores de 6 años de edad que recibieron dos dosis de la vacuna de preparación para la pandemia (H5N1) reflejan un aumento en la frecuencia de fiebre (axilar ≥ 38°C) tras la administración de la segunda dosis. Por lo tanto, se recomienda realizar un seguimiento de la temperatura y tomar medidas posvacunación para reducir la fiebre (tales como medicación antipirética cuando sea clínicamente necesario) en niños pequeños (p.ej., hasta aproximadamente los 6 años de edad).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

Esta vacuna contiene 5 miligramos de polisorbato 80 por dosis. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay datos de coadministración de Adjupanrix con otras vacunas. Si se va a administrar al mismo tiempo que otras vacunas, se deben inyectar en extremidades diferentes. Se debe tener en cuenta que las reacciones adversas se pueden intensificar.

La respuesta inmune se puede ver disminuida si el paciente está en tratamiento con inmunosupresores.

Tras la vacunación antigripal, es posible obtener falsos positivos en las pruebas serológicas de ELISA para detectar anticuerpos frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), virus de la hepatitis C, y especialmente, VLTH-1. En estos casos, el método de Western Blot es negativo. Estos falsos positivos transitorios pueden deberse a la producción de IgM en respuesta a la vacuna.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Actualmente no hay datos disponibles relativos al uso de Adjupanrix durante el embarazo.

Se ha administrado una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo HA de H1N1 a mujeres en cada trimestre del embarazo. La información de la que actualmente se dispone sobre los resultados estimados a partir de más de 200.000 mujeres que fueron vacunadas durante el embarazo es limitada. No hubo evidencia de un incremento del riesgo de resultados adversos en más de 100 embarazos que fueron controlados en un ensayo clínico prospectivo.

Los estudios en animales con Adjupanrix no indican toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Los datos obtenidos en mujeres embarazadas que han sido vacunadas con diferentes vacunas estacionales inactivadas no adyuvadas, no sugieren malformaciones o toxicidad fetal o neonatal.

Se puede considerar el uso de Adjupanrix durante el embarazo, si fuese necesario, teniendo en cuenta las recomendaciones oficiales.

Lactancia

Adjupanrix puede usarse en mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos de los efectos citados en la sección 4.8 “Reacciones adversas” pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia de las reacciones adversas que se enumeran a continuación fue evaluada en ensayos clínicos en, aproximadamente, 5 000 sujetos de ≥ 18 años de edad que recibieron formulaciones de la vacuna H5N1 que contenían la cepa A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) con, al menos, 3,75 microgramos de HA/AS03.

La incidencia de reacciones adversas fue evaluada en dos ensayos clínicos en aproximadamente 824 niños de 3 a <18 años de edad que recibieron la mitad de la dosis para adultos, 0,25 ml, que contenía la cepa A/Indonesia/2005 (H5N1) con, al menos, 1,9 microgramos de HA/AS03.

La incidencia de reacciones adversas fue evaluada en tres ensayos clínicos en aproximadamente 437 niños de 6 meses a < 36 meses de edad que recibieron la mitad de la dosis para adultos, 0,25 ml, (n=400) o un cuarto de la dosis para adultos, 0,125 ml, (n=37).

Listado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se enumeran de acuerdo a las siguientes frecuencias:

Las frecuencias se notifican como:

Muy frecuentes (≥ 1/10)

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100)

Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000)

Muy raras (< 1/10 000)

A continuación, se incluyen las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos con la vacuna de preparación para la pandemia (ver sección 5.1 para más información sobre vacunas de preparación para la pandemia).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Adultos

Se han notificado las siguientes reacciones adversas por dosis:

Población pediátrica

Se han notificado las siguientes reacciones adversas por dosis:

Niños de 6 a < 36 meses de edad

Los datos para este grupo de edad proceden de la combinación de datos de seguridad de 3 estudios (D-PAN-H5N1-013, Q-PAN-H5N1-021 and Q-PAN-H5N1-023).

Niños 36 meses a < 18 años

Los datos para este grupo de edad proceden de la combinación de datos de seguridad de 2 estudios (D-PAN-H5N1-032 y Q-PAN-H5N1-021).

Se obtuvieron resultados de reactogenicidad parecidos en un ensayo clínico (D-PAN-H5N1-009) realizado en niños de 3 a 5 y de 6 a 9 años de edad, de los cuales 102 sujetos recibieron 2 dosis de 0,25 ml de Adjupanrix. En este estudio, la fiebre fue frecuente y su incidencia no aumentó después de la segunda dosis de la pauta primaria. Además, también se observaron las siguientes reacciones adversas: equimosis en el lugar de la inyección, escalofríos y aumento de la sudoración. Las tres reacciones fueron frecuentes.

Vigilancia poscomercialización

No se dispone de datos de vigilancia poscomercialización tras la administración de Adjupanrix.

Vacunas adyuvadas con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de la cepa A/California/7/2009 (H1N1)

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con las vacunas adyuvadas con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de la cepa A/California/7/2009 (H1N1) a partir de la experiencia postcomercialización:

Trastornos del sistema inmunológico

Anafilaxia, reacciones alérgicas.

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones febriles.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Angioedema, reacciones generalizadas en la piel, urticaria.

Vacunas trivalentes interpandémicas

Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas con las vacunas trivalentes interpandémicas como resultado de la vigilancia poscomercialización:

Raras:

Neuralgia, trombocitopenia transitoria.

Muy raras:

Vasculitis con afectación transitoria renal.

Trastornos neurológicos, tales como encefalomielitis, neuritis y Síndrome de Guillain-Barré.

Este medicamento contiene tiomersal (un compuesto organomercurial) como conservante y, por tanto, se pueden producir reacciones de sensibilización (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Vacuna antigripal, código ATC: J07BB02.

Efectos farmacodinámicos

Esta sección describe la experiencia clínica con vacunas de preparación para la pandemia.

Las vacunas de preparación para la pandemia contienen antígenos diferentes de los virus de la gripe que circulan actualmente. Estos antígenos pueden considerarse como antígenos nuevos y simulan una situación donde la población diana para la vacunación no tiene experiencia inmunológica previa. Los datos obtenidos con las vacunas de preparación para la pandemia apoyarían una estrategia de vacunación que podría ser utilizada para la vacuna pandémica: los datos de inmunogenicidad clínica, seguridad y reactogenicidad obtenidos con estas vacunas de preparación para la pandemia son importantes para las vacunas pandémicas.

Adultos

Adultos de 18 a 60 años

En los ensayos clínicos en los que se ha evaluado la inmunogenicidad de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 en sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-hemaglutinina (anti-HA) fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT, por sus siglas en inglés) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Después de la administración de dos dosis separadas entre sí 21 días o 6 meses, en el 96,0% de los sujetos se observó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes y el 98-100% tuvieron un título de, al menos, 1:80.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-002 para evaluar la persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección a los 6, 12, 24 y 36 meses después de la primera dosis fueron las siguientes:

Anticuerpos anti-HA Respuesta inmune frente a A/Vietnam/1194/2004

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40

En un ensayo clínico (Q-Pan-H5N1-001) en el que se administraron dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21 a 140 sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-HA fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Se observó un incremento de 4 veces en el título de anticuerpos séricos neutralizantes en el 79,2% de los sujetos veintiún días después de la administración de la primera dosis, en el 95,8% veintiún días después de la segunda dosis y en el 87,5% seis meses después de la segunda dosis.

En un segundo ensayo clínico, 49 sujetos de 18-60 años de edad recibieron dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21. En el día 42, la tasa de seroconversión para los anticuerpos anti-HA fue del 98%, todos los sujetos estaban seroprotegidos y el factor de seroconversión fue 88,6. Además, todos los sujetos tenían un título de anticuerpos neutralizantes de, al menos, 1:80.

Reactividad cruzada de la respuesta inmune inducida por la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

Tras la administración de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004, las respuestas de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005 fueron las siguientes:

*anti-HA ≥1:40

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Después de dos dosis, independientemente del esquema, se alcanzó un incremento de 4 veces en el título de anticuerpos séricos neutralizantes frente a A/Indonesia/5/2005 en > 90% de los sujetos. Tras la administración de las dos dosis separadas entre sí 6 meses, todos los sujetos tuvieron un título de, al menos, 1:80.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-002 para evaluar la persistencia de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005. Las tasas de seroprotección fueron del 2,2%, 4,7%, 2,4% y 7,8% a los 6, 12, 24 y 36 meses, respectivamente.

En un ensayo clínico diferente (D-Pan-H5N1-007) realizado en 50 sujetos de 18-60 años de edad, las tasas de seroprotección de anticuerpos anti-HA 21 días después de la administración de la segunda dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 fueron del 20% frente a la cepa A/Indonesia/5/2005, del 35% frente a la cepa A/Anhui/01/2005 y del 60% frente a la cepa A/Turquíaey/Turquía1/2005.

Reactividad cruzada de la respuesta inmune inducida por la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

Después de administrar dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de la cepa A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21 a 140 sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-HA frente a A/Vietnam/1194/2004 fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

En el día 180, la tasa de seroprotección fue del 13%.

Se observó un incremento de 4 veces en el título de anticuerpos séricos neutralizantes frente a A/Vietnam en el 49% de los sujetos veintiún días después de la primera dosis, en el 67,3% veintiún días después de la segunda dosis y en el 44,9% seis meses después de la segunda dosis.

Esquemas alternativos

En el estudio D-H5N1-012 se investigó un intervalo entre dosis ampliado en el que un grupo de sujetos entre 18 y 60 años de edad recibió dos dosis de Adjupanrix con una separación de 6 meses o 12 meses. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal frente a A/Vietnam/1194/2004 en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 6 meses fueron, respectivamente, del 89,6% y del 95,7%. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 12 meses fueron, respectivamente, del 92,0% y del 100%.

En este estudio también se observó la reactividad cruzada de las respuestas inmunes frente a A/Indonesia/5/2005. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 6 meses fueron, respectivamente, del 83,3% y del 100%. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 12 meses fueron, respectivamente, del 84,0% y del 100%.

Una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 administrada después de una o dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004

En un ensayo clínico (D-Pan-H5N1-012), se administró a sujetos de 18-60 años una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004, o bien derivada de A/Indonesia/05/2005, 6 meses después de haber sido primovacunados con una o dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 el día 0 o los días 0 y 21, respectivamente. Las respuestas anti-HA fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión de la dosis de recuerdo: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación de recuerdo y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación de recuerdo y con un título 4 veces superior al prevacunal;

³ factor de seroconversión de la dosis de recuerdo: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación de recuerdo y la GMT antes de la vacunación de recuerdo.

Con independencia de que 6 meses antes los sujetos se hubieran primovacunado con una o dos dosis de vacuna, las tasas de seroprotección frente a A/Indonesia fueron >80% después de una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004, y las tasas de seroprotección frente a A/Vietnam fueron >90% después de una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005. Todos los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos neutralizantes de, al menos, 1:80 frente a cada una de las dos cepas, independientemente del tipo de HA contenida en la vacuna y del número de dosis administradas previamente.

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-015), 39 sujetos de 18-60 años que habían recibido catorce meses antes dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 los días 0 y 21, recibieron una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/05/2005. Las tasas de seroprotección frente a A/Indonesia 21 días después de la vacunación de recuerdo fueron del 92% y, el día 180, del 69,2%.

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-038), 387 sujetos de 18-60 años recibieron 1 dosis de una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Indonesia/5/2005 treinta y seis meses después de que hubiesen recibido 2 dosis de A/Vietnam/1194/2004. La tasa de seroprotección, la tasa de seroconversión de la dosis de recuerdo y el factor de seroconversión de la dosis de recuerdo frente a A/Indonesia/5/2005 veintiún días después de la vacunación de recuerdo fue del 100%, 99,7% y 123,8, respectivamente.

Adultos de edad avanzada (> 60 años)

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-010), 297 sujetos > 60 años (estratificados por rangos de edad desde los 61 a los 70 años, desde los 71 a los 80 años y > 80 años) recibieron bien una única dosis o una dosis doble de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/194/2004 (H5N1) los días 0 y 21. Las respuestas de anticuerpos anti-HA el día 42 fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

A pesar de que tras dos administraciones de una dosis única de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) se alcanzó una respuesta inmune adecuada el día 42, tras dos administraciones de una dosis doble de la vacuna la respuesta observada fue mayor.

Datos muy limitados en sujetos seronegativos > 80 años (N=5) mostraron que ninguno de estos sujetos alcanzó niveles de seroprotección tras dos administraciones de una dosis única de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). Sin embargo, tras dos administraciones de una dosis doble de la vacuna, la tasa de seroprotección el día 42 fue del 75%.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-010 para evaluar la persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección a los 6, 12 y 24 meses después de la vacunación fueron las siguientes:

¹ tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH) ≥ 1:40

Además, según el grupo de dosificación, en el 44,8% y 56,1% de los sujetos, se observó un incremento de 4 veces en el título de anticuerpos neutralizantes séricos desde el día 0 hasta el día 42, y el 96,6% y 100% de los sujetos tuvieron un título de, al menos, 1:80 el día 42.

Doce y veinticuatro meses después de la vacunación, los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron los siguientes:

¹ Media Geométrica de los Títulos

² incremento de 4 veces en el título de anticuerpos neutralizantes séricos

³ % de sujetos que alcanzan un título de anticuerpos neutralizantes séricos de, al menos, 1:80.

En 297 sujetos mayores de 60 años, las tasas de seroprotección y de seroconversión de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005 el día 42 después de dos dosis de la vacuna con adyuvante AS03 conteniendo 3,75 microgramos de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 fueron del 23%, y el factor de seroconversión fue 2,7. Se alcanzaron títulos de anticuerpos neutralizantes de, al menos, 1:40 o de, al menos, 1:80 en el 87% y 67%, respectivamente, de los 87 sujetos analizados.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del estudio D-Pan-H5N1-010 que recibieron una dosis única para determinar la persistencia de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005. Las tasas de seroprotección fueron del 16,3% y 4,7% a los 12 y 24 meses, respectivamente. Las tasas de seroconversión para los anticuerpos neutralizantes frente a A/Indonesia/5/2005 fueron del 15,7% y 12,2% a los 12 y 24 meses, respectivamente. El porcentaje de sujetos que alcanzaron títulos de anticuerpos neutralizantes > 1/80 fue del 54,9% y 44,9% a los 12 y 24 meses, respectivamente.

Población pediátrica (niños de 6 meses a < 18 años)

Niños de 6 a <36 meses de edad

En un ensayo clínico (Q-Pan-H5N1-023), se administraron, a 37 niños de 6 a < 36 meses, dos dosis de 0,125 ml que contenían la cepa A/Indonesia/2005 H5N1 los días 0 y 21.

Las tasas de seroconversión para las respuestas inmunes anti-HA frente a la cepa homóloga (A/Indonesia/05/2005) en este grupo de edad, en el día 42 (21 días después de la segunda dosis), fueron las siguientes:

¹ cohorte de inmunogenicidad por protocolo (PP);

² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ³ factor de seroconversión: relación entre el título de IH recíproco posterior a la vacunación y el título de IH recíproco previo a la vacunación (día 0).

En niños de 6 a < 36 meses de edad que recibieron una dosis de 0,125 ml (Q-Pan H5N1-023), el 100% (N=31) tuvo una tasa de respuesta a la vacuna para A/Indonesia/05/2005, el 96,9% (N =32) tuvo una tasa de respuesta a la vacuna para la cepa heteróloga A/Vietnam/1194/2004 y el 96,9 % (N=32) tuvo una tasa de respuesta a la vacuna para la cepa heteróloga A/duck/Bangladesh/19097/2013.

Se realizó un seguimiento de los sujetos reclutados en Q-Pan-H5N1-023 para determinar la persistencia de la respuesta inmune anti-HA frente a la cepa homóloga A/Indonesia/05/2005 y a las cepas heterólogas A/duck/Bangladesh/19097, A/Vietnam/1194/2004 y

A/gyrfalcon/Washington/41088-6/2014 después de 12 meses. Las tasas de seroconversión, en niños de 6 a < 36 meses, 12 meses después de la segunda dosis fueron las siguientes:

¹ cohorte de inmunogenicidad por protocolo (PP), el día 385 (persistencia);

² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal.

Para el estudio Q-PAN-H5N1-023, después de la vacunación primaria con dos dosis de 0,125 ml que contenían la cepa A/Indonesia/2005 (H5N1), se administró una dosis de refuerzo de la misma vacuna Q-H5N1 en el mes 12. Se evaluó la respuesta inmune anti-HA frente a A/Indonesia/05/2005, 7 días después de la dosis de refuerzo. Las tasas de seroconversión fueron las siguientes:

¹ cohorte de inmunogenicidad por protocolo (PP), el día 392 después de la dosis de refuerzo; ² tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal.

Niños de 36 meses a < 18 años de edad

En un ensayo clínico (D-Pan-H5N1-032), se administraron, a 312 niños de 3 a < 18 años, dos dosis de 0,25 ml que contenían la cepa A/Indonesia/2005 H5N1 los días 0 y 21. Se presenta a continuación el resultado del grupo donde los sujetos recibieron 2 dosis (D0, D21) de H5N1 Indonesia y 1 dosis de refuerzo (D182) de H5N1 Turquía (1,9 microgramos de HA + AS03B), 1 dosis (D364) de Havrix. Veintiún días después de la segunda dosis (día 42), las respuestas inmunes en términos de tasa de seroconversión frente a la cepa homóloga fueron las siguientes:

¹ cohorte PP día 42 para cohorte de inmunogenicidad;

² cohorte PP día 42 para cohorte de inmunogenicidad para categoría específica por edad; ³ tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ⁴ factor de seroconversión: relación entre el título de IH recíproco posterior a la vacunación y el título de IH recíproco previo a la vacunación (día 0).

Se realizó un seguimiento a los sujetos del D-Pan-H5N1-032 para la persistencia de la respuesta inmune frente a la cepa homóloga A/Indonesia/05/2005 y a la cepa heteróloga A/Turquía/01/2005 después de 6 meses. Las tasas de seroconversión en el día 182, en niños de 3 a < 18 años, fueron las siguientes:

¹ cohorte PP día 42 para cohorte de inmunogenicidad;

² cohorte PP día 42 para cohorte de inmunogenicidad para categoría específica por edad; ³ tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ⁴ factor de seroconversión: relación entre el título de IH recíproco posterior a la vacunación y el título de IH; recíproco previo a la vacunación (día 0).

Después de la vacunación primaria con dos dosis de 0,25 ml que contenían la cepa A/Indonesia/2005 (H5N1), se administró, a niños de 3 a < 18 años, en el mes 6, una dosis de refuerzo de D-H5N1 que contenía A/Turquía/2005/HA (D -PAN-H5N1-032). La inmunogenicidad de anticuerpos frente a A/Indonesia/05/2005 se evaluó a los 10 días (día 192) después del refuerzo, y la persistencia de anticuerpos a los 6 meses (día 364) después de la dosis de refuerzo. Las tasas de seroconversión y los factores de seroconversión en estos puntos temporales fueron los siguientes:

¹ cohorte PP mes 6 para cohorte de inmunogenicidad;

² cohorte PP mes 6 para cohorte de inmunogenicidad para categoría específica por edad; ³ cohorte PP mes 12 para cohorte de inmunogenicidad;

⁴ cohorte PP mes 12 para cohorte de inmunogenicidad para categoría específica por edad; ⁵ tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título ≥ 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal; ⁶ factor de seroconversión: relación entre el título de IH recíproco posterior a la vacunación y el título de IH; recíproco previo a la vacunación (día 0).

En el ensayo clínico (D-PAN-H5N1-009), realizado en 102 niños de 3 a 5 y de 6 a 9 años de edad que recibieron 2 dosis de 0,25 ml de Adjupanrix que contenía A/Vietnam/1194/2004, se obtuvieron resultados de inmunogenicidad similares para la primovacunación. Además, este estudio evaluó la persistencia frente a la cepa homóloga A/Vietnam/1194/2004 hasta 24 meses después de la segunda dosis. La tasa de seroconversión fue del 38,3% en niños de 3 a 5 años y del 22,9% para niños de 6 a 9 años en el mes 24. También se observaron respuestas de anticuerpos de reactividad cruzada frente a la cepa heteróloga A/Indonesia/05/2005 y, aunque disminuyeron, persistieron hasta 24 meses después de la segunda dosis.

Información de estudios preclínicos:

La capacidad de la vacuna para inducir protección frente a las cepas homólogas y heterólogas fue evaluada mediante estudios preclínicos usando modelos de protección con hurones.

En cada experimento, cuatro grupos de seis hurones fueron inmunizados intramuscularmente con una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo HA derivada de la cepa H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-14). En el experimento de exposición a cepas homólogas se administraron dosis de 15, 5, 1,7 o 0,6 microgramos de HA, y en el experimento de exposición a cepas heterólogas se administraron dosis de 15, 7,5, 3,8 o 1,75 microgramos de HA. Los grupos control incluían hurones inmunizados con el adyuvante solo, con la vacuna sin adyuvante (15 microgramos de HA) o con una solución tampón de fosfato salino. Los hurones fueron vacunados los días 0 y 21 y expuestos por vía intratraqueal a una dosis letal de la cepa H5N1/A/Vietnam/1194/04 o de la cepa heteróloga H5N1/A/Indonesia/5/05 el día

1. 49. De los animales que recibieron la vacuna adyuvada, el 87% y 96% quedaron protegidos tras la exposición letal a las cepas homólogas o heterólogas, respectivamente. También se redujo la carga viral en el tracto respiratorio superior de los animales vacunados con respecto a los controles, lo que sugiere una reducción del riesgo de transmisión viral. En el grupo control sin adyuvante, al igual que en el grupo control con adyuvante, todos los animales murieron o tuvieron que ser sacrificados, al estar moribundos, a los tres o cuatro días tras la exposición.

Este medicamento se ha autorizado en "circunstancias excepcionales".

Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No aplicable.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad aguda y a dosis repetidas, tolerancia local, toxicidad para la reproducción femenina, toxicidad embrio-fetal y postnatal (hasta el final del período de lactancia).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial de Suspensión:

Polisorbato 80

Octoxinol 10

Tiomersal

Cloruro de sodio (NaCl)

Hidrogenofosfato de disodio dodecahidrato (Na₂HPO₄ x 12 H₂O)

Dihidrogenofosfato de potasio (KH₂PO₄)

Cloruro de potasio (KCl)

Cloruro de magnesio hexahidrato (MgCl₂ x 6 H₂O)

Agua para preparaciones inyectables

Vial de Emulsión:

Cloruro de sodio (NaCl)

Hidrogenofosfato de disodio (Na₂HPO₄)

Dihidrogenofosfato de potasio (KH₂PO₄)

Cloruro de potasio (KCl)

Agua para preparaciones inyectables

Para adyuvantes, ver sección 2.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

5 años.

Una vez mezclada, la vacuna debe ser utilizada en las 24 horas siguientes. Se ha demostrado estabilidad física y química durante su uso en un período de 24 horas a 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Contenido de un envase:

• un envase de 10 viales (vidrio tipo I) de 2,5 ml de suspensión con tapón (goma de butilo)
• un envase de 10 viales (vidrio tipo I) de 2,5 ml de emulsión con tapón (goma de butilo).

El volumen tras la mezcla de 1 vial de suspensión (2,5 ml) con 1 vial de emulsión (2,5 ml) corresponde a 10 dosis de vacuna (5 ml).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Adjupanrix está formada por dos envases:

Suspensión: vial multidosis que contiene el antígeno,

Emulsión: vial multidosis que contiene el adyuvante.

Antes de la administración, se deben mezclar los dos componentes.

Instrucciones para la mezcla y administración de la vacuna:

1. 1. Antes de mezclar los dos componentes, se debe dejar que la emulsión (adyuvante) y la suspensión (antígeno) alcancen la temperatura ambiente (durante un mínimo de 15 minutos). Cada vial se debe agitar y examinar visualmente para detectar la presencia de cualquier partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En el caso de apreciar alguna de estas circunstancias (incluyendo partículas de goma del tapón), no mezclar la vacuna.
2. 2. La vacuna se mezcla extrayendo todo el contenido del vial que contiene el adyuvante con una jeringa de 5 ml y añadiéndolo en el vial que contiene el antígeno. Se recomienda utilizar la jeringa con una aguja 23-G. Sin embargo, en el caso de que este tamaño de aguja no estuviera disponible, se podría utilizar una aguja 21-G. El vial que contiene el adyuvante se debe mantener boca abajo para facilitar el vaciado de todo el contenido.
3. 3. Después de la adición del adyuvante al antígeno, se debe agitar bien la mezcla. La vacuna mezclada es una emulsión líquida lechosa homogénea de color blanquecino a amarillento. En el caso de apreciar alguna variación, no administrar la vacuna.
4. 4. El volumen del vial de Adjupanrix tras la mezcla es de al menos 5 ml. La vacuna se debe administrar de acuerdo con la posología recomendada (ver sección 4.2).
5. 5. Se debe agitar el vial antes de cada administración y se debe examinar visualmente para detectar la presencia de cualquier partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En el caso de apreciar alguna de estas circunstancias (incluyendo partículas de goma del tapón), no administrar la vacuna.
6. 6. Cada una de las dosis de 0,5 ml o 0,25 ml o 0,125 ml de la vacuna se debe extraer con una jeringa con la graduación apropiada para inyección y administrar por vía intramuscular. Se recomienda utilizar la jeringa con una aguja estrecha, no mayor de 23-G.
7. 7.

   Después de mezclar, utilizar en 24 horas. La vacuna mezclada se puede conservar en la nevera

   (entre 2 ºC y 8 ºC) o a una temperatura ambiente que no supere los 25 ºC. En caso de que la vacuna mezclada se conserve en la nevera, se debe dejar que ésta alcance la temperatura ambiente (durante un mínimo de 15 minutos) antes de la extracción de cada dosis.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/578/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 octubre 2009

Fecha de la última renovación: 31 julio 2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (https://www.aemps.gob.es/).