Foclivia – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Foclivia suspensión inyectable en jeringa precargada

Vacuna antigripal pandémica (H5N1), (antígenos de superficie, inactivada, adyuvada)

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Antígenos de superficie de virus de la gripe (hemaglutinina y neuraminidasa)* de cepa:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 microgramos ** por dosis de 0,5 ml

* propagado en huevos de gallina fertilizados de gallineros sanos

** expresado en microgramos de hemaglutinina.

Adyuvante MF59C.1 compuesto de:

Escualeno 9,75 miligramos

Polisorbato 80 1,175 miligramos

Trioleato de sorbitán 1,175 miligramos

Citrato de sodio 0,66 miligramos

Ácido cítrico 0,04 miligramos

Esta vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS y decisión de la UE para la pandemia.

Foclivia puede contener restos de trazas de huevos y proteína de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio, que se emplean durante el proceso de fabricación (ver sección 4.3).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en jeringa precargada.

Líquido blanco lechoso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis de la gripe en una situación pandémica oficialmente declarada.

Foclivia debe utilizarse de acuerdo con las directrices oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Personas de 6 meses de edad o mayores: administrar dos dosis (0,5 ml cada una) con un intervalo mínimo de 3 semanas.

Los datos sobre una tercera dosis (dosis de refuerzo) administrada 6 meses después de la primera dosis son limitados (ver secciones 4.8 y 5.1).

Población pediátrica

No hay datos disponibles en niños menores de 6 meses.

Forma de administración

La vacuna se administra mediante inyección intramuscular, preferentemente en la cara anterolateral del muslo en los lactantes o en la región del músculo deltoides del brazo en las personas de más edad.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de una reacción anafiláctica (es decir, potencialmente mortal) a alguno de los componentes

o restos de trazas (huevos, proteínas de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio) de esta vacuna.

Sin embargo, en una situación pandémica, puede ser apropiado administrar esta vacuna a individuos con antecedentes de reacción anafiláctica como se ha mencionado anteriormente, siempre que estén disponibles de forma inmediata medios para la reanimación en caso de necesidad. Ver sección 4.4.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Se precisa precaución al administrar esta vacuna a personas con una hipersensibilidad conocida al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 y a los residuos (huevos, proteínas de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio).

Como con todas las vacunas inyectables, debe estar siempre fácilmente disponible un tratamiento médico y supervisión adecuados en caso de una reacción anafiláctica rara tras la administración de la vacuna.

Si la situación pandémica lo permite, la inmunización debe ser pospuesta en pacientes con enfermedad febril hasta que la fiebre desaparezca.

Personas inmunodeprimidas

Las personas inmunodeprimidas, ya sea por el uso de un tratamiento inmunosupresor, un defecto genético, la infección por VIH u otras causas, pueden tener una respuesta inmunitaria reducida a la inmunización activa.

La vacuna no debe ser administrada bajo ninguna circunstancia por vía intravascular ni intradérmica. No existen datos sobre el uso de Foclivia administrado por vía subcutánea. Los profesionales sanitarios han de valorar los beneficios y los posibles riesgos de la administración de la vacuna en individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno hemorrágico que pudieran constituir una contraindicación para la inyección intramuscular, salvo que el beneficio potencial sea mayor que el riesgo de hemorragias.

Protección frente a la gripe

No existe un marcador inmunitario de protección establecido para la gripe A (H5N1).

Es posible que la respuesta inmunitaria protectora no se produzca en todos los receptores de la vacuna.

Se ha observado cierto grado de respuesta inmunitaria de reactividad cruzada frente a virus H5N1 de clados diferentes a los de la cepa vacunal. Sin embargo, se desconoce el grado de protección que se puede obtener frente a las cepas H5N1 de otros clados (ver sección 5.1).

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen el intercambio de Foclivia con otras vacunas monovalentes H5N1.

Aunque no hay datos disponibles relacionados con el uso de Foclivia, se han notificado casos de convulsión con y sin fiebre en sujetos vacunados con Focetria, una vacuna pandémica H1N1 adyuvada con MF59.1 similar a Foclivia.

La mayoría de las convulsiones febriles ocurrieron en pacientes pediátricos. Algunos casos se observaron en pacientes con antecedentes de epilepsia. Se debe prestar especial atención a los pacientes que sufren de epilepsia y el médico debe informar a estos pacientes (o a sus padres) sobre la posibilidad de experimentar convulsiones. (ver sección 4.8).

Se puede producir un síncope (desvanecimiento) después, o incluso antes, de una vacunación como respuesta psicogénica a la inyección con aguja. Puede verse acompañado de varios signos neurológicos como deterioro visual transitorio, parestesia y movimientos clónicos tónicos de las extremidades durante la recuperación. Es importante que se lleven a cabo los procedimientos para evitar las lesiones producidas por la pérdida de conocimiento.

Excipientes con efecto conocido

Sodio

Esta vacuna contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Potasio

Esta vacuna contiene menos de 1 mmol de potasio (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La coadministración de Foclivia con vacunas no adyuvadas contra la gripe estacional es posible, y la inmunización debería hacerse en extremidades diferentes.

No existen datos sobre la coadministración de Foclivia con otras vacunas distintas de las vacunas no adjuvadas contra la gripe estacional. Si se considera la co-administración con otra vacuna, la inmunización debe efectuarse en miembros distintos. Se debe observar que las reacciones adversas pueden intensificarse.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos limitados de mujeres que se quedaron embarazadas a lo largo de los ensayos clínicos con Foclivia u otras vacunas pandémicas similares adyuvadas con MF59C.1 fueron insuficientes para informar acerca de los riesgos asociados a la vacuna en el embarazo.

No obstante, se calcula que durante la pandemia de H1N1 de 2009 más de 90.000 mujeres fueron vacunadas durante el embarazo con Focetria (una vacuna pandémica H1N1 similar a Foclivia) que contiene la misma cantidad de MF59C.1 que Foclivia. Los acontecimientos adversos notificados de forma espontánea durante la poscomercialización y un estudio intervencional no sugieren efectos dañinos directos o indirectos de la exposición a Focetria durante el embarazo. Además, dos grandes estudios observacionales diseñados para evaluar la seguridad de la exposición a Focetria durante el embarazo mostraron que no hubo un aumento en los índices de diabetes gestacional, preeclampsia, abortos, nacidos muertos, bajo peso al nacer, prematuros, muertes neonatales y malformaciones congénitas en casi 10.000 mujeres embarazadas vacunadas y su descendencia en comparación con los controles no vacunados.

Los profesionales sanitarios necesitan valorar los beneficios y los posibles riesgos de administrar la vacuna Foclivia a embarazadas, teniendo en cuenta las recomendaciones oficiales.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de Foclivia durante la lactancia. Se deben considerar los posibles beneficios y riesgos para la madre y el lactante antes de administrar Foclivia.

Fertilidad

No se dispone de datos relativos a la fertilidad humana. En un estudio realizado en conejas, no se observó toxicidad de Foclivia para la reproducción ni el desarrollo fetal (ver sección 5.3). La fertilidad en los machos no se ha estudiado en animales.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Foclivia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunas de las reacciones mencionadas en la sección 4.8 pueden afectar temporalmente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de la vacuna H5N1 combinada con el adyuvante MF59C.1 (7,5 o 15 microgramos de hemaglutinina, HA) con la cepa A/turkey/Turkey/1/2005 o la A/Vietnam/1194/2004 en nueve ensayos clínicos con sujetos sanos en los que participaron 5055 adultos, personas de edad avanzada y niños. Participaron 4041 sujetos adultos de entre 18 y 60 años de edad y 540 sujetos de edad avanzada de 61 años o más. En la población pediátrica se incluyeron 214 sujetos de 6 a 35 meses de edad, 167 sujetos de 3 a 8 años de edad y 93 sujetos de 9 a 17 años de edad.

El perfil de seguridad global fue similar entre las poblaciones adulta, de edad avanzada y pediátrica.

Los ensayos clínicos en 383 sujetos que recibieron la vacuna adyuvada MF59C.1 con una cepa H1N1, H5N3 o H9N2 mostraron un perfil de seguridad similar al de los ensayos con H5N1.

Con independencia de la dosis de antígeno, subtipo de antígeno o grupo de edad, la mayoría de las reacciones adversas locales y sistémicas tras la administración fueron de corta duración, aparecieron poco después del momento de la vacunación y fueron de intensidad leve o moderada. En todos los ensayos hubo una tendencia hacia una menor notificación de reacciones adversas locales después de la segunda vacunación en comparación con la primera.

Tabla de reacciones adversas

En adultos de 18 a 60 años, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (59 %), mialgia (34 %), cefalea (26 %), enrojecimiento en la zona de inyección (24 %), fatiga (24 %), induración de la zona de inyección (21 %), hinchazón de la zona de inyección (15 %), escalofríos (13 %) y malestar (13 %).

En sujetos de edad avanzada (≥61 años), las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (35 %), mialgia (24 %), enrojecimiento en la zona de inyección (17 %), cefalea (16 %), escalofríos (12 %), fatiga (10 %) y malestar (10 %).

En niños y adolescentes de 3 a 17 años de edad, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (95 %), cefalea (61 %), mialgia (60 %), fatiga (41 %), enrojecimiento en la zona de inyección (60 %), induración de la zona de inyección (34 %), hinchazón de la zona de inyección (34 %), malestar (32 %), náuseas (25 %), sudoración (18 %), escalofríos (19 %), diarrea (18 %) y equimosis en la zona de inyección (16 %).

En lactantes y niños de 6 a 35 meses de edad, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron enrojecimiento en la zona de inyección (62 %), irritabilidad (57 %), dolor a la palpación (55 %), llanto inusual (48 %), somnolencia (45 %), induración de la zona de inyección (38 %), hinchazón de la zona de inyección (37 %), cambio en los hábitos alimentarios (36 %), diarrea (34 %), fiebre (27 %), equimosis en la zona de inyección (19 %), vómitos (10 %), sudoración (10 %) y sudoración inusual (10 %).

Las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas notificadas después de cualquier dosis de la vacuna (es decir, primera, segunda o de refuerzo) en sujetos de todas las edades se enumeran de acuerdo con la siguiente convención MedDRA de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

¹ Notificadas únicamente en sujetos pediátricos de 6 a 35 meses.

³ Notificadas como “frecuentes” en la población adulta (18 a 60 años) y de edad avanzada (≥61 años). ⁴ Fiebre: notificada como “muy frecuente” únicamente en sujetos pediátricos de 6 meses a 8 años. Notificada como “frecuente” en adolescentes y adultos de 9 a 60 años de edad y como “poco frecuente” en la población de edad avanzada (≥61 años).

La mayoría de estas reacciones generalmente desaparecen al cabo de 3 días sin tratamiento.

Ensayos clínicos en poblaciones especiales

Las reacciones adversas en poblaciones especiales han sido evaluadas en dos ensayos clínicos, V87_25 y V87_26, con sujetos adultos (18-60 años) y de edad avanzada (≥61 años) que estaban sanos

o presentaban enfermedades subyacentes o enfermedades inmunosupresoras.

En los estudios V87_25 y V87_26, la seguridad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en los sujetos adultos y de edad avanzada sanos concordaba con los datos de seguridad existentes de ensayos clínicos anteriores. Sin embargo, en los sujetos inmunodeprimidos de 18 a 60 años de edad, se notificaron unas tasas ligeramente más altas de náuseas (13,0 %). Además, se notificaron unas tasas más altas de artralgia (de hasta 23,3 %) tanto en los sujetos adultos y de edad avanzada inmunodeprimidos como en los que presentaban afecciones médicas subyacentes.

Las siguientes reacciones adversas declaradas se recogieron adicionalmente en estos dos estudios y se notificaron con las siguientes frecuencias en los sujetos que recibieron H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, independientemente de su edad o estado de salud: diarrea (hasta el 11,9 %), pérdida del apetito (hasta el 10,9 %) y vómitos (hasta el 1,7 %). En ambos estudios, los sujetos con afecciones inmunosupresoras o médicas subyacentes comunicaron mayores frecuencias de diarrea, pérdida del apetito y vómitos en comparación con los sujetos sanos (independientemente de la edad).

Vigilancia poscomercialización

No se dispone aún de experiencia poscomercialización con Flocivia.

Además de los acontecimientos adversos enumerados de los estudios clínicos, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos a partir de la vigilancia poscomercialización con H1N1v (autorizada para su uso a partir de los 6 meses de edad durante la pandemia de gripe de 2009, y que contiene el mismo adyuvante MF59 y se fabrica con el mismo proceso que Foclivia).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Linfadenopatía.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas, anafilaxia, que incluye disnea, broncoespasmo, edema laríngeo que, en raras ocasiones, pueden desencadenar un shock.

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, somnolencia, síncope, presíncope, neuralgia, parestesia, convulsiones y neuritis.

Trastornos cardiacos

Palpitación, taquicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas generalizadas como prurito, erupción cutánea no específica, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Debilidad muscular, dolor en las extremidades.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización con vacunas trivalentes estacionales no adyuvadas en todos los grupos de edad y con una vacuna trivalente antigripal estacional adyuvada de subunidades con MF59C.1, autorizada para el uso en personas mayores de 65 años:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia (en algunos casos recuentos de plaquetas reversibles inferiores a 5000/mm³).

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos neurológicos, tales como encefalomielitis y síndrome de Guillain Barré.

Trastornos vasculares

Vasculitis, que puede estar asociada a afectación renal transitoria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema multiforme.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación extensa de la extremidad inyectada de más de una semana de duración, reacción similar a la celulitis en el lugar de la inyección (algunos casos de hinchazón, dolor y enrojecimiento que abarcan más de 10 cm y duran más de una semana).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación pertinente incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacuna antigripal, código ATC J07BB02

Eficacia y seguridad clínicas

Las vacunas de preparación pandémicas contienen antígenos de la gripe que son diferentes de los correspondientes a los virus de la gripe que circulan actualmente. Estos antígenos se pueden considerar como “nuevos” y simulan una situación en la que la población diana para la vacunación es inmunológicamente virgen. Los datos obtenidos con una vacuna de preparación para una pandemia apoyarán una estrategia de vacunación que es probable que se utilice para la vacuna pandémica: los datos de eficacia y seguridad clínicas obtenidos con las vacunas de preparación para una pandemia son relevantes para las vacunas pandémicas.

Respuesta inmunitaria a la vacuna H5N1 combinada con el adyuvante MF59C.1 con la cepa A/Vietnam/1194/2004 o A/turkey/Turkey/1/2005.

Adultos (de 18 a 60 años)

Se realizó un ensayo clínico de fase II (V87P1) con vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 con A/Vietnam/1194/2004 en el que participaron 312 adultos sanos. Se administraron dos dosis de la vacuna conteniendo 7,5 microgramos de hemaglutinina (HA)/dosis) con un intervalo de tres semanas a 156 sujetos. Se evaluó la inmunogenicidad en 149 sujetos.

En un ensayo clínico de fase III (V87P13) se incluyeron 2693 sujetos adultos, y a 2566 de ellos se les administró dos dosis de vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 que contenía 7,5 microgramos de HA de A/Vietnam/1194/2004/dosis con un intervalo de tres semanas. Se evaluó la inmunogenicidad en un subconjunto (N = 197) de sujetos.

En un tercer ensayo clínico (V87P11) 194 sujetos adultos recibieron dos dosis de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 conteniendo 7,5 microgramos de HA de A / turkey/Turkey/1/2005/dosis administradas con tres semanas de diferencia. Se evaluó la inmunogenicidad en un 182 sujetos.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Vietnam/1194/2004 y frente a H5N1

A/turkey/Turkey/1/2005 en adultos medidos mediante el ensayo de hemólisis radial simple (SRH) fue como sigue:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** Cocientes de las medias geométricas (GMR) de SRH.

Los resultados mediante microneutralización (MN) frente a A/Vietnam/1194/2004 (estudios V87P1 y V87P13) muestran unas tasas de seroprotección y seroconversión que oscilan del 67 % (60-74) al 85 % (78-90) y del 65 % (58-72) al 83 % (77-89), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacunación determinada mediante MN concuerda con los resultados obtenidos con el ensayo de SRH.

En el estudio V87P11, los resultados del ensayo de MN frente a la cepa homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroprotección y seroconversión del 85 % (79-90) y del 93 % (89-96), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacuna evaluada mediante el ensayo de MN está en línea con los resultados obtenidos por SRH.

Se determinó la persistencia de anticuerpos tras la primovacunación en esta población mediante ensayos de inhibición de hemoaglutinación (HI), SRH y MN. En comparación con los títulos obtenidos el día 43 tras la finalización de la pauta de primovacunación, los títulos de anticuerpos en el día 202 se redujeron de 1/5 a ½ respecto a sus niveles anteriores.

Personas de edad avanzada (≥61 años)

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 y A/ turkey/Turkey/1/2005) en sujetos de 61 años y mayores (un número limitado de sujetos eran mayores de 70 años; N = 123) medidas por SRH y evaluadas en dos estudios clínicos fueron las siguientes:

^a Edades 62-88 años; ^b edades 61-68 años; ^c edades 61-89 años.

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

Los resultados mediante MN frente a A/Vietnam/1194/2004 (estudios V87P1 y V87P13) muestran unas tasas de seroprotección y seroconversión que oscilan del 57 % (50-64) al 79 % (68-87) y del 55 % (48-62) al 58 % (47-69), respectivamente. Los resultados mediante MN, de forma análoga a los resultados por SRH, mostraron una respuesta inmunitaria intensa tras la finalización de la serie de primovacunación en la población de personas de edad avanzada.

En el estudio V87P11, los resultados del ensayo de MN frente a la cepa homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroprotección y seroconversión del 68 % (59-75) y 81 % (74-87), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacuna evaluada mediante el ensayo de MN es similar a los resultados obtenidos por SRH.

La persistencia de anticuerpos tras la primovacunación en esta población, determinada mediante HI, SRH y MN, se redujo de ½ a 1/5 de los niveles posvacunación en el día 202 respecto a los títulos obtenidos el día 43 tras la finalización de la pauta de primovacunación determinada por las pruebas de HI, SRH, y MN. Hasta un 50 % (N = 33) de las personas de edad avanzada de 62 a 88 años de edad inmunizadas con la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 con A/Vietnam/1194/2004 en el ensayo V87P mantuvieron seroprotección a los seis meses.

Se administró una tercera dosis (dosis de refuerzo) de la vacuna H5N1 combinada con MF59C.1 6 meses después de la serie de primovacunación. Los resultados se muestran por SRH.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Vietnam/1194/2004 medidos por SRH fueron los siguientes:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

• Datos de apoyo en poblaciones de adultos y personas de edad avanzada

En dos estudios de dosificación 80 adultos recibieron una vacuna de preparación pandémica adyuvada (H5N3 o H9N2). Se administraron dos dosis de vacuna con cepa H5N3 (A/pato/Singapur/97) a 3 dosificaciones diferentes (7,5; 15 y 30 microgramos de HA/dosis) con una separación de tres semanas.

Se ensayaron muestras de suero frente al H5N3 original y también con varios aislados de H5N1.

Las respuestas serológicas obtenidas con el ensayo SRH mostraron que el 100 % de los sujetos lograron seroprotección y el 100 % se seroconvirtieron después de dos inyecciones de 7,5 microgramos. Se halló que la vacuna H5N3 con adyuvante MF59C.1 también indujo anticuerpos que proporcionaron protección cruzada frente a las cepas H5N1 aisladas en 2003 y 2004, las cuales exhiben cierta deriva antigénica en comparación con las cepas originales.

Se administraron dos dosis de vacuna conteniendo la cepa H9N2 (A/pollo/Hong Kong/G9/97) a 4 dosificaciones diferentes (3,75; 7,5; 15 y 30 microgramos de HA/dosis) con y sin adyuvante MF59C.1 con una separación de cuatro semanas. Las respuestas serológicas obtenidas con el ensayo de HI mostraron que el 92 % de los sujetos lograron seroprotección y el 75 % se seroconvirtieron después de dos inyecciones de 7,5 microgramos.

Reactividad cruzada

Respuesta inmunitaria de reactividad cruzada inducida por H5N1 A/Vietnam/1194/2004 frente a A/turkey/Turkey/1/2005 y A/Indonesia/5/2005

Adultos (entre 18 y 60 años)

Se detectó cierta respuesta inmunitaria heteróloga frente a las cepas

A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; clado 2.2.1) y A/Indonesia/5/2005 (clado 2.1) tanto después de la segunda como de la tercera dosis, lo que indica reactividad cruzada de la vacuna de clado 1 frente a las cepas de clado 2.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 después de la segunda dosis en adultos de 18 a 60 años medidos por SRH y HI fueron los siguientes:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm². ** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²). *** GMR de SRH.

ǂ En V87P1: valor basal no analizado.

° medida mediante el ensayo de HI ≥40.

°° GMR de HI.

Los resultados de MN en los ensayos clínicos V87P12, V87P3 y V87P13 en la Tabla anterior indicaron unas tasas de seroprotección y seroconversión frente a la cepa

A/turkey/Turkey/2005 comprendidas entre el 10 % (2-27) y el 39 % (32-46) y el 10 % (2-27) y el 36 % (29-43), respectivamente. Los resultados de MN determinaron un GMR para la cepa A/turkey/Turkey/2005 comprendido entre 1,59 y 2,95.

Personas de edad avanzada (≥61 años)

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión* y el factor de seroconversión** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/turkey/Turkey/05 después de la segunda dosis en sujetos de edad avanzada de ≥61 años de edad, determinados mediante los ensayos de SRH y HI fueron los siguientes:

* Medida mediante el ensayo SRH ≥25 mm².

** Cocientes de las medias geométricas de SRH.

° Medida mediante el ensayo de HI ≥40.

°° Cocientes de las medias geométricas de HI.

*** En V87P1: valor basal no analizado.

Los resultados de MN en los ensayos clínicos de la Tabla anterior indicaron una tasa de seroprotección frente a A/turkey/Turkey/05 que oscilaba entre el 11 % (3-25) (estudio V87P1) y el 30 % (24-37) (estudio V87P13), y una tasa de seroconversión del 25 % (19-31) para el estudio V87P13. Los resultados de MN en el estudio V87P13 determinaron un GMR frente a

A/turkey/Turkey/05 de 2,01 (1,78-2,26).

Respuesta inmunitaria de reactividad cruzada inducida por A/turkey/Turkey/1/2005 frente a A/Indonesia/5/2005 y A/Vietnam/1194/2004

Se detectó cierta respuesta inmunitaria heteróloga frente a la cepa A/Indonesia/5/2005 (clado 2.1) en el Estudio V87P11 después de la segunda vacunación, lo que indica reactividad cruzada de la vacuna de clado 2.2.1 frente a las cepas de clado 2.1.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Indonesia/5/2005 y A/Vietnam/1194/2004 después de la segunda dosis en adultos (18-60 años) y personas de edad avanzada (≥61 años), determinados mediante los ensayos de SRH y HI fueron los siguientes:

^a Rango de edad real de la población inscrita.

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

° Medida mediante el ensayo de HI ≥40.

°° GMR de HI.

Los resultados de MN para A/Indonesia/5/2005 revelaron una tasa de seroprotección del 38 % (31-45) en adultos (18-60 años) y del 14 % (8-20) en personas de edad avanzada (≥61 años); una tasa de seroconversión del 58 % (50-65) en adultos y del 30 % (23-38) en personas de edad avanzada y, finalmente, un GMR de 4,67 (3,95-5,56) en adultos y de 2,19 (1,86-2,58) en personas de edad avanzada.

Los resultados de MN para A/Vietnam/1194/2004 revelaron una tasa de seroprotección del 10 % (6-16) en adultos (18-60 años) y del 6 % (3-11) en personas de edad avanzada (≥61 años); una tasa de seroconversión del 19 % (13-25) en adultos y del 7 % (4-13) en personas de edad avanzada y, finalmente, un GMR de 1,86 (1,63-2,12) en adultos y de 1,33 (1,17-1,51) en personas de edad avanzada.

Memoria inmunitaria a largo plazo con una dosis de refuerzo:

Una sola vacunación con la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 indujo una respuesta serológica elevada y rápida en sujetos primovacunados entre 6 y 8 años antes con dos dosis de una vacuna diferente con la misma formulación aunque basada en la cepa H5N3.

En un ensayo clínico de fase I (V87P3), se administraron dos dosis de refuerzo de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 a adultos con edades comprendidas entre 18 y 65 años que habían recibido primovacunación con 2 dosis de vacuna frente a la cepa H5N3 A/Duck/Singapore/97 adyuvada con MF59 entre 6 y 8 años antes. Los resultados obtenidos de SRH tras la administración de la primera dosis, que simulan la primovacunación prepandémica seguida de una dosis única de refuerzo heteróloga, revelaron unas tasas de seroprotección y de seroconversión del 100 % (74-100), así como un aumento de 18 veces en el área SRH (GMR).

Pautas de vacunación alternativas:

En un ensayo clínico para evaluar 4 pautas de vacunación diferentes en 240 sujetos con edades comprendidas entre 18 y 60 años, a los que se administró la segunda dosis 1, 2, 3 o 6 semanas después de la primera dosis de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004, todos los grupos de pautas de vacunación alcanzaron niveles elevados de anticuerpos según el ensayo SRH en todas las pautas estudiadas 3 semanas después de la administración de la segunda dosis. Las tasas de seroprotección de SRH oscilaron entre el 86 % y el 98 %, la seroconversión entre el 64 % y el 90 % y el GMR entre 2,92 y 4,57. La magnitud de la respuesta inmunitaria fue menor en el grupo que recibió la segunda dosis una semana después y mayor en los grupos con intervalos de administración más prolongados.

Sujetos con afecciones inmunosupresoras o médicas subyacentes:

La inmunogenicidad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en sujetos adultos (18 a 60 años) y de edad avanzada (≥61 años) con afecciones médicas subyacentes (Estudio V87_25) o afecciones inmunosupresoras (principalmente sujetos infectados por el VIH) (Estudio V87_26) en comparación con adultos sanos (18 a 60 años) y de edad avanzada (≥61 años), se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados controlados de fase III (con una vacuna estacional inactivada trivalente antigripal adyuvada de subunidades con MF59 para su uso en personas de edad avanzada de 65 años de edad o mayores como comparador). En los ensayos V87_25 y V87_26, 96 y 67 sujetos, respectivamente, tenían más de 70 años. En ambos ensayos, se demostró la inmunogenicidad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 mediante los análisis de HI, SRH y MN después de la primera y segunda dosis.

El área media geométrica*, la tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión* y el factor de seroconversión** del anticuerpo anti-HA frente al virus H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 medidos mediante ensayos de SRH 21 días después de la segunda dosis fueron los siguientes:

a Rango de edad real de la población inscrita.

* Medido mediante el ensayo SRH seroprotección: área SRH ≥25 mm², seroconversión: área SRH ≥25 mm² para sujetos con un área SRH al inicio ≤4 mm² o un incremento mínimo del 50 % en el área SRH en sujetos con >4 mm². ** Cocientes de las medias geométricas de SRH.

Los resultados de HI de los dos estudios clínicos revelaron valores más bajos que los notificados en estudios anteriores. Las tasas de seroconversión con respecto a la homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 oscilaron entre el 37,50 % y el 43,10 % en adultos sanos, y entre el 19,18 % y el 26,47 % en adultos con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes, respectivamente; las tasas de seroconversión oscilaron entre el 21,43 % y el 30,65 % en sujetos sanos de edad avanzada, y entre el 24,49 % y el 27,86 % en sujetos de edad avanzada con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes. Se observaron tendencias similares para las tasas de seroprotección en ambos estudios.

Los resultados de MN frente a la homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroconversión del 66,67 % en adultos sanos, que oscila entre el 33,57 % y el 54,14 % en adultos con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes, respectivamente; las tasas de seroconversión oscilaron entre el 24,39 % y el 29,03 % en sujetos sanos de edad avanzada, y entre el 31,65 % y el 39,42 % en sujetos de edad avanzada con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes. Se observaron tendencias similares para las tasas de seroprotección en ambos estudios.

En ambos estudios V87_25 y V87_26, los niveles más bajos de anticuerpos (medidos por ensayos de HI, SRH y MN) y las tasas reducidas de seroprotección en sujetos adultos y ancianos (≥61 años de edad) con enfermedades o afecciones inmunosupresoras subyacentes, sugieren que H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 puede no provocar el mismo nivel de protección contra la cepa A/H5N1 en comparación con los adultos sanos (ver sección 4.4). Estos estudios proporcionaron datos de inmunogenicidad limitados en los sujetos con algunas afecciones médicas subyacentes (en particular, insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular periférica) e inmunsupresoras (en particular, receptores de trasplantes y pacientes bajo tratamiento oncológico). En estos ensayos, también se midieron unos niveles más bajos de anticuerpos y unas tasas de seroprotección reducidas contra el virus homólogo H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en sujetos de edad avanzada sanos, en comparación con los adultos sanos, aunque los estudios anteriores mostraron la inducción de respuestas suficientemente inmunogénicas contra las cepas del virus H5N1 (en cuanto a la información sobre los ancianos, véase más arriba).

Población pediátrica

Se evaluó la inmunogenicidad de aH5N1 en la población pediátrica en los estudios V87P6 y V87_30.

Se llevó a cabo el estudio V87P6 con una vacuna H5N1 A/Vietnam/1194/2004 adyuvada con MF59C.1 en 471 niños de 6 meses a 17 años. Se administraron dos dosis de 7,5 microgramos con un intervalo de tres semanas y una tercera dosis 12 meses después de la primera dosis. Tres semanas después de la administración de la segunda dosis (día 43), en todos los grupos de edad (es decir, 6 a 35 meses, 3 a8 años y 9 a 17 años) se obtuvieron títulos altos de anticuerpos frente a A/Vietnam/1194/2004 determinados por los ensayos de SRH e HI como se detalla en la tabla siguiente.

* La seroprotección se definió como un título de HI ≥1:40.

** La seroconversión se definió como un título no detectable a ≥1:40, o aumento de 4 veces a partir de un título del día 1 detectable.

*** Cocientes de medias geométricas de HI.

° Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

°° La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

°°° Cocientes de medias geométricas de SRH.

Los resultados mediante MN frente a A/Vietnam/1194/2004 muestran una tasa de seroprotección del 99 % (IC 95 %: 94 a 100), una tasa de seroconversión del 97 % (IC 95 %: 91 a 99) al 99 % (IC 95 %: 96 a 100) y un GMR de 29 (IC 95 %: 25 a 35) a 50 (IC 95 %: 44 a 58).

El estudio V87_30 fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y ciego para los observadores, para determinar la inmunogenicidad de seis formulaciones de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 y la proporción de adyuvante MF59. En este estudio, se dividió a 420 sujetos pediátricos de 6 meses a 8 años de edad en dos cohortes por edad: 6 a 35 meses de edad (N = 210) y 3 a 8 años de edad (N = 210).

La vacuna se administró en dos inyecciones separadas con un intervalo de 3 semanas. Se determinaron los niveles de anticuerpos frente a A/turkey/Turkey/1/2005 mediante ensayos de HI y MN tres semanas después de la segunda vacunación (día 43). A continuación se presenta la respuesta inmunológica para la formulación aprobada (7,5 microgramos de HA con 100 % de adyuvante MF59, dosis de 0,5 ml) y para la formulación del estudio con la mitad del contenido de antígeno (3,75 microgramos de HA con 100 % de adyuvante MF59, dosis de 0,5 ml).

* La seroprotección se definió como un título de HI ≥1:40.

** La seroconversión se definió como un título no detectable a ≥1:40, o aumento de 4 veces a partir de un título del día 1 detectable.

*** Cocientes de medias geométricas de títulos.

Resultados de inmunogenicidad con Focetria H1N1v (Estudio V111_03):

La tasa de seroprotección y la de seroconversión medidas en el ensayo HI y el factor de seroconversión expresado como los cocientes de la medias geométricas de HI para anticuerpos anti-HA frente a H1N1 tras la administración de una y dos dosis de 7,5 microgramos de Focetria se evaluó en 70 niños y adolescentes (9 a 17 años), 60 niños (3 a 8 años), 58 niños (12 a 35 meses) y 49 lactantes (6 a 11 meses). Los criterios de inmunogenicidad del CHMP establecidos para la población adulta (18 a 60 años) se obtuvieron tras la primera y la segunda dosis en todos los estratos de edad (tanto en la población general como en el subgrupo seronegativo al inicio).

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con Foclivia en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la vacunación activa frente al subtipo H5N1 del virus de la gripe A. Ver sección 4.2 para obtener información acerca del uso en pediatría.

Foclivia se ha autorizado en “Circunstancias excepcionales”.

Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamentos (EMA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica

o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No procede.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos obtenidos con Foclivia y con la vacuna de la gripe estacional que contiene adyuvante MF59C.1 no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, tolerancia local, de fertilidad femenina y de toxicidad para la reproducción y el desarrollo (hasta el final del periodo de lactancia).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio,

Cloruro de potasio,

Potasio dihidrógeno fosfato,

Fosfato de disodio dihidrato,

Cloruro de magnesio hexahidrato,

Cloruro de calcio dihidrato,

Agua para preparaciones inyectables.

Para el adyuvante, ver sección 2.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

1 año.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Desechar la vacuna si se ha congelado. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

0,5 ml en jeringa precargada (vidrio tipo I) con tapón-émbolo (caucho de bromobutilo). Envases de 1 y 10x con o sin aguja. Las jeringas sin aguja tienen un sistema Luer Lock.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Agitar suavemente antes de usar.

Después de agitar, la apariencia normal de Foclivia es una suspensión de color blanco lechoso.

Inspeccione visualmente la suspensión antes de la administración. En caso de que contenga partículas y/o tenga un aspecto anormal, la vacuna se debe desechar.

Cuando se use una jeringa precargada suministrada sin aguja provista con sistema Luer Lock, quite la tapa de la punta desenroscando en sentido contrario a las agujas del reloj. Una vez que ha quitado la tapa, acople una aguja en la jeringa enroscando en el sentido de las agujas del reloj hasta que encaje. Una vez que la aguja está colocada en su sitio, elimine el protector de la aguja y administre la vacuna. Toda vacuna o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/577/001-002

EU/1/09/577/005-006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de octubre de 2009

Fecha de la última renovación: 27 de junio de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Foclivia suspensión inyectable en envase multidosis

Vacuna antigripal pandémica (H5N1), (antígenos de superficie, inactivada, adyuvada)

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Antígenos de superficie de virus de la gripe (hemaglutinina y neuraminidasa)* de cepa:

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) 7,5 microgramos ** por dosis de 0,5 ml

* propagado en huevos de gallina fertilizados de gallineros sanos

** expresado en microgramos de hemaglutinina.

Adyuvante MF59C.1 compuesto de:

Escualeno 9,75 miligramos

Polisorbato 80 1,175 miligramos

Trioleato de sorbitán 1,175 miligramos

Citrato de sodio 0,66 miligramos

Ácido cítrico 0,04 miligramos

Excipientes:

Tiomersal 0,05 miligramos

Esto es un envase multidosis. Ver sección 6.5 para el número de dosis por vial.

Esta vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS y decisión de la UE para la pandemia.

Foclivia puede contener restos de trazas de huevos y proteína de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio, que se emplean durante el proceso de fabricación (ver sección 4.3). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

Líquido blanco lechoso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis de la gripe en una situación pandémica oficialmente declarada.

Foclivia debe utilizarse de acuerdo con las directrices oficiales.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Sujetos de 6 meses de edad o mayores: administrar dos dosis (0,5 ml cada una) con un intervalo mínimo de 3 semanas.

Los datos sobre una tercera dosis (dosis de refuerzo) administrada 6 meses después de la primera dosis son limitados (ver secciones 4.8 y 5.1).

Población pediátrica

No hay datos disponibles en niños menores de 6 meses.

Forma de administración

La vacuna se administra mediante inyección intramuscular, preferentemente en la cara anterolateral del muslo en los lactantes o en la región del músculo deltoides del brazo en las personas de más edad.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de una reacción anafiláctica (es decir, potencialmente mortal) a alguno de los componentes

o restos de trazas ( huevos, proteínas de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio) de esta vacuna. Sin embargo, en una situación pandémica, puede ser apropiado administrar esta vacuna a individuos con antecedentes de reacción anafiláctica como se ha mencionado anteriormente, siempre que estén disponibles de forma inmediata medios para la reanimación en caso de necesidad. Ver sección 4.4.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Se precisa precaución al administrar esta vacuna a personas con una hipersensibilidad conocida al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, al tiomersal y a los residuos (huevos, proteínas de pollo, ovoalbúmina, sulfato de kanamicina, sulfato de neomicina, formaldehído, hidrocortisona y bromuro de cetiltrimetilamonio).

Como con todas las vacunas inyectables, debe estar siempre fácilmente disponible un tratamiento médico y supervisión adecuados en caso de una reacción anafiláctica rara tras la administración de la vacuna.

Si la situación pandémica lo permite, la inmunización debe ser pospuesta en pacientes con enfermedad febril hasta que la fiebre desaparezca.

Personas inmunodeprimidas

Las personas inmunodeprimidas, ya sea por el uso de un tratamiento inmunosupresor, un defecto genético, la infección por VIH u otras causas, pueden tener una respuesta inmunitaria reducida a la inmunización activa.

La vacuna no debe ser administrada bajo ninguna circunstancia por vía intravascular ni intradérmica. No existen datos sobre el uso de Foclivia administrado por vía subcutánea. Los profesionales sanitarios han de valorar los beneficios y los posibles riesgos de la administración de la vacuna en individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno hemorrágico que pudieran constituir una contraindicación para la inyección intramuscular, salvo que el beneficio potencial sea mayor que el riesgo de hemorragias.

Protección frente a la gripe

No existe un marcador inmunitario de protección establecido para la gripe A (H5N1).

Es posible que la respuesta inmunitaria protectora no se produzca en todos los receptores de la vacuna.

Se ha observado cierto grado de respuesta inmunitaria de reactividad cruzada frente a virus H5N1 de clados diferentes a los de la cepa vacunal. Sin embargo, se desconoce el grado de protección que se puede obtener frente a las cepas H5N1 de otros clados (ver sección 5.1).

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen el intercambio de Foclivia con otras vacunas monovalentes H5N1.

Aunque no hay datos disponibles relacionados con el uso de Foclivia, se han notificado casos de convulsión con y sin fiebre en sujetos vacunados con Focetria, una vacuna pandémica H1N1 adyuvada con MF59.1 similar a Foclivia.

La mayoría de las convulsiones febriles ocurrieron en pacientes pediátricos. Algunos casos se observaron en pacientes con antecedentes de epilepsia. Se debe prestar especial atención a los pacientes que sufren de epilepsia y el médico debe informar a estos pacientes (o a sus padres) sobre la posibilidad de experimentar convulsiones. (ver sección 4.8).

Se puede producir un síncope (desvanecimiento) después, o incluso antes, de una vacunación como respuesta psicogénica a la inyección con aguja. Puede verse acompañado de varios signos neurológicos como deterioro visual transitorio, parestesia y movimientos clónicos tónicos de las extremidades durante la recuperación. Es importante que se lleven a cabo los procedimientos para evitar las lesiones producidas por la pérdida de conocimiento.

Excipientes con efecto conocido

Sodio

Esta vacuna contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Potasio

Esta vacuna contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La coadministración de Foclivia con vacunas no adyuvadas contra la gripe estacional es posible, y la inmunización debería hacerse en extremidades diferentes.

No existen datos sobre la coadministración de Foclivia con otras vacunas distintas de las vacunas no adjuvadas contra la gripe estacional. Si se considera la co-administración con otra vacuna, la inmunización debe efectuarse en miembros distintos. Se debe observar que las reacciones adversas pueden intensificarse.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos limitados de mujeres que se quedaron embarazadas a lo largo de los ensayos clínicos con Foclivia u otras vacunas pandémicas similares adyuvadas con MF59C.1 fueron insuficientes para informar acerca de los riesgos asociados a la vacuna en el embarazo.

No obstante, se calcula que durante la pandemia de H1N1 de 2009 más de 90.000 mujeres fueron vacunadas durante el embarazo con Focetria (una vacuna pandémica H1N1 similar a Foclivia) que contiene la misma cantidad de MF59C.1 que Foclivia. Los acontecimientos adversos notificados de forma espontánea durante la poscomercialización y un estudio intervencional no sugieren efectos dañinos directos o indirectos de la exposición a Focetria durante el embarazo. Además, dos grandes estudios observacionales diseñados para evaluar la seguridad de la exposición a Focetria durante el embarazo mostraron que no hubo un aumento en los índices de diabetes gestacional, preeclampsia, abortos, nacidos muertos, bajo peso al nacer, prematuros, muertes neonatales y malformaciones congénitas en casi 10.000 mujeres embarazadas vacunadas y su descendencia en comparación con los controles no vacunados.

Los profesionales sanitarios necesitan valorar los beneficios y los posibles riesgos de administrar la vacuna Foclivia a embarazadas, teniendo en cuenta las recomendaciones oficiales.

Lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de Foclivia durante la lactancia. Se deben considerar los posibles beneficios y riesgos para la madre y el lactante antes de administrar Foclivia.

Fertilidad

No se dispone de datos relativos a la fertilidad humana. En un estudio realizado en conejas, no se observó toxicidad de Foclivia para la reproducción ni el desarrollo fetal (ver sección 5.3). La fertilidad en los machos no se ha estudiado en animales.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Foclivia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunas de las reacciones mencionadas en la sección 4.8 pueden afectar temporalmente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de la vacuna H5N1 combinada con el adyuvante MF59C.1 (7,5 o 15 microgramos de hemaglutinina, HA) con la cepa A/turkey/Turkey/1/2005 o la A/Vietnam/1194/2004 en nueve ensayos clínicos con sujetos sanos en los que participaron 5055 adultos, personas de edad avanzada y niños. Participaron 4041 sujetos adultos de entre 18 y 60 años y 540 sujetos de edad avanzada de 61 años o más. En la población pediátrica se incluyeron 214 sujetos de 6 a 35 meses de edad, 167 sujetos de 3 a 8 años de edad y 93 sujetos de 9 a 17 años de edad.

El perfil de seguridad global fue similar entre las poblaciones adulta, de edad avanzada y pediátrica.

Los ensayos clínicos en 383 sujetos que recibieron la vacuna adyuvada MF59C.1 con una cepa H1N1, H5N3 o H9N2 mostraron un perfil de seguridad similar al de los ensayos con H5N1.

Con independencia de la dosis de antígeno, subtipo de antígeno o grupo de edad, la mayoría de las reacciones adversas locales y sistémicas tras la administración fueron de corta duración, aparecieron poco después del momento de la vacunación y fueron de intensidad leve o moderada. En todos los ensayos hubo una tendencia hacia una menor notificación de reacciones adversas locales después de la segunda vacunación en comparación con la primera.

Tabla de reacciones adversas

En adultos de 18 a 60 años, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (59 %), mialgia (34 %), cefalea (26 %), enrojecimiento en la zona de inyección (24 %), fatiga (24 %), induración de la zona de inyección (21 %), hinchazón de la zona de inyección (15 %), escalofríos (13 %) y malestar (13 %).

En sujetos de edad avanzada (≥61 años), las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (35 %), mialgia (24 %), enrojecimiento en la zona de inyección (17 %), cefalea (16 %), escalofríos (12 %), fatiga (10 %) y malestar (10 %).

En niños y adolescentes de 3 a 17 años de edad, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron dolor en la zona de inyección (95 %), cefalea (61 %), mialgia (60 %), fatiga (41 %), enrojecimiento en la zona de inyección (60 %), induración de la zona de inyección (34 %), hinchazón de la zona de inyección (34 %), malestar (32 %), náuseas (25 %), sudoración (18 %), escalofríos (19 %), diarrea (18 %) y equimosis en la zona de inyección (16 %).

En lactantes y niños de 6 a 35 meses de edad, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥10 %) fueron enrojecimiento en la zona de inyección (62 %), irritabilidad (57 %), dolor a la palpación (55 %), llanto inusual (48 %), somnolencia (45 %), induración de la zona de inyección (38 %), hinchazón de la zona de inyección (37 %), cambio en los hábitos alimentarios (36 %), diarrea (34 %), fiebre (27 %), equimosis en la zona de inyección (19 %), vómitos (10 %), sudoración (10 %) y sudoración inusual (10 %).

Las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas notificadas después de cualquier dosis de la vacuna (es decir, primera, segunda o de refuerzo) en sujetos de todas las edades se enumeran de acuerdo con la siguiente convención MedDRA de frecuencia y clasificación por órganos y sistemas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

¹ Notificadas únicamente en sujetos pediátricos de 6 a 35 meses.

³ Notificadas como “frecuentes” en la población adulta (18 a 60 años) y de edad avanzada (≥61 años). ⁴ Fiebre: notificada como “muy frecuente” únicamente en sujetos pediátricos de 6 meses a 8 años. Notificada como “frecuente” en adolescentes y adultos de 9 a 60 años de edad y como “poco frecuente” en la población de edad avanzada (≥61 años).

La mayoría de estas reacciones generalmente desaparecen al cabo de 3 días sin tratamiento.

Ensayos clínicos en poblaciones especiales

Las reacciones adversas en poblaciones especiales han sido evaluadas en dos ensayos clínicos, V87_25 y V87_26, con sujetos adultos (18-60 años) y de edad avanzada (≥61 años) que estaban sanos

o presentaban enfermedades subyacentes o enfermedades inmunosupresoras.

En los estudios V87_25 y V87_26, la seguridad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en los sujetos adultos y de edad avanzada sanos concordaba con los datos de seguridad existentes de ensayos clínicos anteriores. Sin embargo, en los sujetos inmunodeprimidos de 18 a 60 años de edad, se notificaron unas tasas ligeramente más altas de náuseas (13,0 %). Además, se notificaron unas tasas más altas de artralgia (de hasta 23,3 %) tanto en los sujetos adultos y de edad avanzada inmunodeprimidos como en los que presentaban afecciones médicas subyacentes.

Las siguientes reacciones adversas declaradas se recogieron adicionalmente en estos dos estudios y se notificaron con las siguientes frecuencias en los sujetos que recibieron H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, independientemente de su edad o estado de salud: diarrea (hasta el 11,9 %), pérdida del apetito (hasta el 10,9 %) y vómitos (hasta el 1,7 %). En ambos estudios, los sujetos con afecciones inmunosupresoras o médicas subyacentes comunicaron mayores frecuencias de diarrea, pérdida del apetito y vómitos en comparación con los sujetos sanos (independientemente de la edad).

Vigilancia poscomercialización

No se dispone aún de experiencia poscomercialización con Flocivia.

Además de los acontecimientos adversos enumerados de los estudios clínicos, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos a partir de la vigilancia poscomercialización con H1N1v (autorizada para su uso a partir de los 6 meses de edad durante la pandemia de gripe de 2009, y que contiene el mismo adyuvante MF59 y se fabrica con el mismo proceso que Foclivia).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Linfadenopatía.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas, anafilaxia, que incluye disnea, broncoespasmo, edema laríngeo que, en raras ocasiones, pueden desencadenar un shock.

Trastornos del sistema nervioso

Mareo, somnolencia, síncope, presíncope, neuralgia, parestesia, convulsiones y neuritis.

Trastornos cardiacos

Palpitación, taquicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas generalizadas como prurito, erupción cutánea no específica, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Debilidad muscular, dolor en las extremidades.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas poscomercialización con vacunas trivalentes estacionales no adyuvadas en todos los grupos de edad y con una vacuna trivalente antigripal estacional adyuvada de subunidades con MF59C.1, autorizada para el uso en personas mayores de 65 años:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia (en algunos casos recuentos de plaquetas reversibles inferiores a 5000/mm³).

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos neurológicos, tales como encefalomielitis y síndrome de Guillain Barré.

Trastornos vasculares

Vasculitis, que puede estar asociada a afectación renal transitoria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema multiforme.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación extensa de la extremidad inyectada de más de una semana de duración, reacción similar a la celulitis en el lugar de la inyección (algunos casos de hinchazón, dolor y enrojecimiento que abarcan más de 10 cm y duran más de una semana).

Este medicamento contiene tiomersal (un compuesto organomercúrico) como conservante y es posible, por lo tanto, que ocurran reacciones de sensibilización (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación pertinente incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacuna antigripal, código ATC J07BB02

Eficacia y seguridad clínicas

Las vacunas de preparación pandémicas contienen antígenos de la gripe que son diferentes de los correspondientes a los virus de la gripe que circulan actualmente. Estos antígenos se pueden considerar como “nuevos” y simulan una situación en la que la población diana para la vacunación es inmunológicamente virgen. Los datos obtenidos con una vacuna de preparación para una pandemia apoyarán una estrategia de vacunación que es probable que se utilice para la vacuna pandémica: los datos de eficacia y seguridad clínicas obtenidos con vacunas de preparación para una pandemia son relevantes para las vacunas pandémicas.

Respuesta inmunitaria a la vacuna H5N1 combinada con el adyuvante MF59C.1 con la cepa A/Vietnam/1194/2004 o A/turkey/Turkey/1/2005.

Adultos (de 18 a 60 años)

Se realizó un ensayo clínico de fase II (V87P1) con vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 con A/Vietnam/1194/2004 en el que participaron 312 adultos sanos. Se administraron dos dosis de la vacuna conteniendo 7,5 microgramos de hemaglutinina (HA)/dosis) con un intervalo de tres semanas a 156 sujetos. Se evaluó la inmunogenicidad en 149 sujetos.

En un ensayo clínico de fase III (V87P13) se incluyeron 2693 sujetos adultos, y a 2566 de ellos se les administró dos dosis de vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 que contenía 7,5 microgramos de HA de A/Vietnam/1194/2004/dosis con un intervalo de tres semanas. Se evaluó la inmunogenicidad en un subconjunto (N = 197) de sujetos.

En un tercer ensayo clínico (V87P11) 194 sujetos adultos recibieron dos dosis de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 conteniendo 7,5 microgramos de HA de A/turkey/Turkey/1/2005 administradas con tres semanas de diferencia. Se evaluó la inmunogenicidad en un 182 sujetos.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Vietnam/1194/2004 y frente a H5N1

A/turkey/Turkey/1/2005 en adultos medidos mediante el ensayo de hemólisis radial simple (SRH) fue como sigue:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** Cocientes de las medias geométricas (GMR) de SRH.

Los resultados mediante microneutralización (MN) frente a A/Vietnam/1194/2004 (estudios V87P1 y V87P13) muestran unas tasas de seroprotección y seroconversión que oscilan del 67 % (60-74) al 85 % (78-90) y del 65 % (58-72) al 83 % (77-89), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacunación determinada mediante MN concuerda con los resultados obtenidos con el ensayo de SRH.

En el estudio V87P11, los resultados del ensayo de MN frente a la cepa homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroprotección y seroconversión del 85 % (79-90) y del 93 % (89-96), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacuna evaluada mediante el ensayo de MN está en línea con los resultados obtenidos por SRH.

Se determinó la persistencia de anticuerpos tras la primovacunación en esta población mediante ensayos de inhibición de hemoaglutinación (HI), SRH y MN. En comparación con los títulos obtenidos el día 43 tras la finalización de la pauta de primovacunación, los títulos de anticuerpos en el día 202 se redujeron de 1/5 a ½ respecto a sus niveles anteriores.

Personas de edad avanzada (≥61 años)

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 (A/Vietnam/1194/2004 y A/ turkey/Turkey/1/2005) en sujetos de 61 años y mayores (un número limitado de sujetos eran mayores de 70 años; N = 123) medidas por SRH y evaluadas en dos estudios clínicos fueron las siguientes:

^a Edades 62-88 años; ^b edades 61-68 años; ^c edades 61-89 años.

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

Los resultados mediante MN frente a A/Vietnam/1194/2004 (estudios V87P1 y V87P13) muestran unas tasas de seroprotección y seroconversión que oscilan del 57 % (50-64) al 79 % (68-87) y del 55 % (48-62) al 58 % (47-69), respectivamente. Los resultados mediante MN, de forma análoga a los resultados por SRH, mostraron una respuesta inmunitaria intensa tras la finalización de la serie de primovacunación en la población de personas de edad avanzada.

En el estudio V87P11, los resultados del ensayo de MN frente a la cepa homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroprotección y seroconversión del 68 % (59-75) y 81 % (74-87), respectivamente. La respuesta inmunitaria a la vacuna evaluada mediante el ensayo de MN es similar a los resultados obtenidos por SRH.

La persistencia de anticuerpos tras la primovacunación en esta población, determinada mediante HI, SRH y MN, se redujo de ½ a 1/5 de los niveles posvacunación en el día 202 respecto a los títulos obtenidos el día 43 tras la finalización de la pauta de primovacunación determinada por las pruebas de HI, SRH, y MN. Hasta un 50 % (N = 33) de las personas de edad avanzada de 62 a 88 años de edad inmunizadas con la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 con A/Vietnam/1194/2004 en el ensayo V87P mantuvieron seroprotección a los seis meses.

Se administró una tercera dosis (dosis de refuerzo) de la vacuna H5N1 combinada con MF59C.1 6 meses después de la serie de primovacunación. Los resultados se muestran por SRH.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Vietnam/1194/2004 medidos por SRH fueron los siguientes:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

• Datos de apoyo en poblaciones de adultos y personas de edad avanzada

En dos estudios de dosificación 80 adultos recibieron una vacuna de preparación pandémica adyuvada (H5N3 o H9N2).

Se administraron dos dosis de vacuna con cepa H5N3 (A/pato/Singapur/97) a 3 dosificaciones diferentes (7,5; 15 y 30 microgramos de HA/dosis) con una separación de tres semanas.

Se ensayaron muestras de suero frente al H5N3 original y también con varios aislados de H5N1.

Las respuestas serológicas obtenidas con el ensayo SRH mostraron que el 100 % de los sujetos lograron seroprotección y el 100 % se seroconvirtieron después de dos inyecciones de 7,5 microgramos. Se halló que la vacuna H5N3 con adyuvante MF59C.1 también indujo anticuerpos que proporcionaron protección cruzada frente a las cepas H5N1 aisladas en 2003 y 2004, las cuales exhiben cierta deriva antigénica en comparación con las cepas originales.

Se administraron dos dosis de vacuna conteniendo la cepa H9N2 (A/pollo/Hong Kong/G9/97) a 4 dosificaciones diferentes (3,75; 7,5; 15 y 30 microgramos de HA/dosis) con y sin adyuvante MF59C.1 con una separación de cuatro semanas. Las respuestas serológicas obtenidas con el ensayo de HI mostraron que el 92 % de los sujetos lograron seroprotección y el 75 % se seroconvirtieron después de dos inyecciones de 7,5 microgramos.

Reactividad cruzada

Respuesta inmunitaria de reactividad cruzada inducida por H5N1 A/Vietnam/1194/2004 frente a A/turkey/Turkey/1/2005 y A/Indonesia/5/2005

Adultos (entre 18 y 60 años)

Se detectó cierta respuesta inmunitaria heteróloga frente a las cepas

A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; clado 2.2.1) y A/Indonesia/5/2005 (clado 2.1) tanto después de la segunda como de la tercera dosis, lo que indica reactividad cruzada de la vacuna de clado 1 frente a las cepas de clado 2.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 después de la segunda dosis en adultos de 18 a 60 años medidos por SRH y HI fueron los siguientes:

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

*** GMR de SRH.

ǂ En V87P1: valor basal no analizado.

° Medida mediante el ensayo de HI ≥40.

°° GMR de HI.

Los resultados de MN en los ensayos clínicos V87P12, V87P3 y V87P13 en la Tabla anterior indicaron unas tasas de seroprotección y seroconversión frente a la cepa

A/turkey/Turkey/2005 comprendidas entre el 10 % (2-27) y el 39 % (32-46) y el 10 % (2-27) y el 36 % (29-43), respectivamente. Los resultados de MN determinaron un GMR para la cepa A/turkey/Turkey/2005 comprendido entre 1,59 y 2,95.

Personas de edad avanzada (≥61 años)

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión* y el factor de seroconversión** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/turkey/Turkey/05 después de la segunda dosis en sujetos de edad avanzada de ≥61 años de edad, determinados mediante los ensayos de SRH y HI fueron los siguientes:

* Medida mediante el ensayo SRH ≥25 mm².

** Cocientes de las medias geométricas de SRH.

° Medida mediante el ensayo de HI ≥40.

°° Cocientes de las medias geométricas de HI.

*** En V87P1: valor basal no analizado.

Los resultados de MN en los ensayos clínicos de la Tabla anterior indicaron una tasa de seroprotección frente a A/turkey/Turkey/05 que oscilaba entre el 11 % (3-25) (estudio V87P1) y el 30 % (24-37) (estudio V87P13), y una tasa de seroconversión del 25 % (19-31) para el estudio V87P13. Los resultados de MN en el estudio V87P13 determinaron un GMR frente a

A/turkey/Turkey/05 de 2,01 (1,78-2,26).

Respuesta inmunitaria de reactividad cruzada inducida por A/turkey/Turkey/1/2005 frente a A/Indonesia/5/2005 y A/Vietnam/1194/2004

Se detectó cierta respuesta inmunitaria heteróloga frente a la cepa A/Indonesia/5/2005 (clado 2.1) en el Estudio V87P11 después de la segunda vacunación, lo que indica reactividad cruzada de la vacuna de clado 2.2.1 frente a las cepas de clado 2.1.

La tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión** y el factor de seroconversión*** de los anticuerpos anti-HA frente a H5N1 A/Indonesia/5/2005 y A/Vietnam/1194/2004 después de la segunda dosis en adultos (18-60 años) y personas de edad avanzada (≥61 años), determinados mediante los ensayos de SRH y HI fueron los siguientes:

^a Rango de edad real de la población inscrita.

* Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

** La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²)

*** GMR de SRH..

° Medida mediante el ensayo de HI ≥40

°° GMR de HI..

Los resultados de MN para A/Indonesia/5/2005 revelaron una tasa de seroprotección del 38 % (31-45) en adultos (18-60 años) y del 14 % (8-20) en personas de edad avanzada (≥61 años); una tasa de seroconversión del 58 % (50-65) en adultos y del 30 % (23-38) en personas de edad avanzada y, finalmente, un GMR de 4,67 (3,95-5,56) en adultos y de 2,19 (1,86-2,58) en personas de edad avanzada.

Los resultados de MN para A/Vietnam/1194/2004 revelaron una tasa de seroprotección del 10 % (6-16) en adultos (18-60 años) y del 6 % (3-11) en personas de edad avanzada (≥61 años); una tasa de seroconversión del 19 % (13-25) en adultos y del 7 % (4-13) en personas de edad avanzada y, finalmente, un GMR de 1,86 (1,63-2,12) en adultos y de 1,33 (1,17-1,51) en personas de edad avanzada.

Memoria inmunitaria a largo plazo con una dosis de refuerzo:

Una sola vacunación con la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 indujo una respuesta serológica elevada y rápida en sujetos primovacunados entre 6 y 8 años antes con dos dosis de una vacuna diferente con la misma formulación aunque basada en la cepa H5N3.

En un ensayo clínico de fase I (V87P3), se administraron dos dosis de refuerzo de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 a adultos con edades comprendidas entre 18 y 65 años que habían recibido primovacunación con 2 dosis de vacuna frente a la cepa H5N3 A/Duck/Singapore/97 adyuvada con MF59 entre 6 y 8 años antes. Los resultados obtenidos de SRH tras la administración de la primera dosis, que simulan la primovacunación prepandémica seguida de una dosis única de refuerzo heteróloga, revelaron unas tasas de seroprotección y de seroconversión del 100 % (74-100), así como un aumento de 18 veces en el área SRH (GMR).

Pautas de vacunación alternativas:

En un ensayo clínico para evaluar 4 pautas de vacunación diferentes en 240 sujetos con edades comprendidas entre 18 y 60 años, a los que se administró la segunda dosis 1, 2, 3 o 6 semanas después de la primera dosis de la vacuna H5N1 adyuvada con MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004, todos los grupos de pautas de vacunación alcanzaron niveles elevados de anticuerpos según el ensayo SRH en todas las pautas estudiadas 3 semanas después de la administración de la segunda dosis. Las tasas de seroprotección de SRH oscilaron entre el 86 % y el 98 %, la seroconversión entre el 64 % y el 90 % y el GMR entre 2,92 y 4,57. La magnitud de la respuesta inmunitaria fue menor en el grupo que recibió la segunda dosis una semana después y mayor en los grupos con intervalos de administración más prolongados.

Sujetos con afecciones inmunosupresoras o médicas subyacentes:

La inmunogenicidad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en sujetos adultos (18 a 60 años) y de edad avanzada (≥61 años) con afecciones médicas subyacentes (Estudio V87_25) o afecciones inmunosupresoras (principalmente sujetos infectados por el VIH) (Estudio V87_26) en comparación con adultos sanos (18 a 60 años) y de edad avanzada(≥61 años), se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados controlados de fase III (con una vacuna estacional inactivada trivalente antigripal adyuvada de subunidades con MF59 para su uso en personas de edad avanzada de 65 años de edad o mayores como comparador). En los ensayos V87_25 y V87_26, 96 y 67 sujetos, respectivamente, tenían más de 70 años. En ambos ensayos, se demostró la inmunogenicidad de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 mediante los análisis de HI, SRH y MN después de la primera y segunda dosis.

El área media geométrica*, la tasa de seroprotección*, la tasa de seroconversión* y el factor de seroconversión** del anticuerpo anti-HA frente al virus H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 medidos mediante ensayos de SRH 21 días después de la segunda dosis fueron los siguientes:

a Rango de edad real de la población inscrita.

* Medido mediante el ensayo SRH seroprotección: área SRH ≥25 mm², seroconversión: área SRH ≥25 mm² para sujetos con un área SRH al inicio ≤4 mm² o un incremento mínimo del 50 % en el área SRH en sujetos con >4 mm². ** Cocientes de las medias geométricas de SRH.

Los resultados de HI de los dos estudios clínicos revelaron valores más bajos que los notificados en estudios anteriores. Las tasas de seroconversión con respecto a la homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 oscilaron entre el 37,50 % y el 43,10 % en adultos sanos, y entre el 19,18 % y el 26,47 % en adultos con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes, respectivamente; las tasas de seroconversión oscilaron entre el 21,43 % y el 30,65 % en sujetos sanos de edad avanzada, y entre el 24,49 % y el 27,86 % en sujetos de edad avanzada con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes. Se observaron tendencias similares para las tasas de seroprotección en ambos estudios.

Los resultados de MN frente a la homóloga A/turkey/Turkey/1/2005 indican una tasa de seroconversión del 66,67 % en adultos sanos, que oscila entre el 33,57 % y el 54,14 % en adultos con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes, respectivamente; las tasas de seroconversión oscilaron entre el 24,39 % y el 29,03 % en sujetos sanos de edad avanzada, y entre el 31,65 % y el 39,42 % en sujetos de edad avanzada con afecciones inmunosupresoras o enfermedades subyacentes. Se observaron tendencias similares para las tasas de seroprotección en ambos estudios.

En ambos estudios V87_25 y V87_26, los niveles más bajos de anticuerpos (medidos por ensayos de HI, SRH y MN) y las tasas reducidas de seroprotección en sujetos adultos y ancianos (≥61 años de edad) con enfermedades o afecciones inmunosupresoras subyacentes, sugieren que H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 puede no provocar el mismo nivel de protección contra la cepa A/H5N1 en comparación con los adultos sanos (ver sección 4.4). Estos estudios proporcionaron datos de inmunogenicidad limitados en los sujetos con algunas afecciones médicas subyacentes (en particular, insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular periférica) e inmunosupresoras (en particular, receptores de trasplantes y pacientes bajo tratamiento oncológico). En estos ensayos, también se midieron unos niveles más bajos de anticuerpos y unas tasas de seroprotección reducidas contra el virus homólogo H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 en sujetos de edad avanzada sanos, en comparación con los adultos sanos, aunque los estudios anteriores mostraron la inducción de respuestas suficientemente inmunogénicas contra las cepas del virus H5N1 (en cuanto a la información sobre los ancianos, véase más arriba).

Población pediátrica

Se evaluó la inmunogenicidad de aH5N1 en la población pediátrica en los estudios V87P6 y V87_30.

Se llevó a cabo el estudio V87P6 con una vacuna H5N1 A/Vietnam/1194/2004 adyuvada con MF59C.1 en 471 niños de 6 meses a 17 años. Se administraron dos dosis de 7,5 microgramos con un intervalo de tres semanas y una tercera dosis 12 meses después de la primera dosis. Tres semanas después de la administración de la segunda dosis (día 43), en todos los grupos de edad (es decir, 6 a 35 meses, 3 a 8 años y 9 a 17 años) se obtuvieron títulos altos de anticuerpos frente a A/Vietnam/1194/2004 determinados por los ensayos de SRH e HI como se detalla en la tabla siguiente.

* La seroprotección se definió como un título de HI ≥1:40.

** La seroconversión se definió como un título no detectable a ≥1:40, o aumento de 4 veces a partir de un título del día 1 detectable.

*** Cocientes de medias geométricas de HI.

° Seroprotección: área de SRH ≥25 mm².

°° La seroconversión se definió como un área de SRH ≥25 mm² para los sujetos que eran seronegativos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH ≤4 mm²) o un aumento significativo (de al menos 50 %) en el área de SRH para los sujetos que eran seropositivos al inicio del estudio (área del día 1 de SRH >4 mm²).

°°° Cocientes de medias geométricas de SRH.

Los resultados mediante MN frente a A/Vietnam/1194/2004 muestran una tasa de seroprotección del 99 % (IC 95 %: 94 a 100), una tasa de seroconversión del 97 % (IC 95 %: 91 a 99) al 99 % (IC 95 %: 96 a 100) y un GMR de 29 (IC 95 %: 25 a 35) a 50 (IC 95 %: 44 a 58).

El estudio V87_30 fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y ciego para los observadores, para determinar la inmunogenicidad de seis formulaciones de H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 y la proporción de adyuvante MF59. En este estudio, se dividió a 420 sujetos pediátricos de 6 meses a 8 años de edad en dos cohortes por edad: 6 a 35 meses de edad (N = 210) y 3 a 8 años de edad (N = 210).

La vacuna se administró en dos inyecciones separadas con un intervalo de 3 semanas. Se determinaron los niveles de anticuerpos frente a A/turkey/Turkey/1/2005 mediante ensayos de HI y MN tres semanas después de la segunda vacunación (día 43). A continuación se presenta la respuesta inmunológica para la formulación aprobada (7,5 microgramos de HA con 100 % de adyuvante MF59, dosis de 0,5 ml) y para la formulación del estudio con la mitad del contenido de antígeno (3,75 microgramos de HA con 100 % de adyuvante MF59, dosis de 0,5 ml).

* La seroprotección se definió como un título de HI ≥1:40.

** La seroconversión se definió como un título no detectable a ≥1:40, o aumento de 4 veces a partir de un título del día 1 detectable.

*** Cocientes de medias geométricas de títulos.

Resultados de inmunogenicidad con Focetria H1N1v (Estudio V111_03):

La tasa de seroprotección y la de seroconversión medidas en el ensayo HI y el factor de seroconversión expresado como los cocientes de la medias geométricas de HI para anticuerpos anti-HA frente a H1N1 tras la administración de una y dos dosis de 7,5 microgramos de Focetria se evaluó en 70 niños y adolescentes (9 a 17 años), 60 niños (3 a 8 años), 58 niños (12 a 35 meses) y 49 lactantes (6 a 11 meses). Los criterios de inmunogenicidad del CHMP establecidos para la población adulta (18-60 años) se obtuvieron tras la primera y la segunda dosis en todos los estratos de edad (tanto en la población general como en el subgrupo seronegativo al inicio).

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con Foclivia en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la vacunación activa frente al subtipo H5N1 del virus de la gripe A. Ver sección 4.2 para obtener información acerca del uso en pediatría.

Foclivia se ha autorizado en “Circunstancias excepcionales”.

Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea del Medicamentos (EMA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No procede.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos obtenidos con Foclivia y con la vacuna de la gripe estacional que contiene adyuvante MF59C.1 no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, tolerancia local, de fertilidad femenina y de toxicidad para la reproducción y el desarrollo (hasta el final del periodo de lactancia).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio,

Cloruro de potasio,

Potasio dihidrógeno fosfato,

Fosfato de disodio dihidrato,

Cloruro de magnesio hexahidrato,

Cloruro de calcio dihidrato,

Tiomersal,

Agua para preparaciones inyectables.

Para el adyuvante, ver sección 2.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

1 año.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar. Desechar la vacuna si se ha congelado. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml en vial de 10 dosis (vidrio tipo I) con tapón (caucho de halobutilo). Envases de 10x. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Agitar suavemente el vial multidosis antes de cada extracción de una dosis (0,5 ml) de la vacuna en una jeringa.

Después de agitar, la apariencia normal de Foclivia es una suspensión de color blanco lechoso.

Inspeccione visualmente la suspensión antes de la administración. En caso de que contenga partículas y/o tenga un aspecto anormal, la vacuna se debe desechar.

Aunque Foclivia en viales multidosis contiene un conservante que inhibe el crecimiento microbiano, es responsabilidad del usuario minimizar el riego de contaminación del vial multidosis durante la extracción de cada dosis.

Registrar la fecha y hora de la extracción de la primera dosis en la etiqueta del vial.

Entre usos, devuelva el vial multidosis a las condiciones de almacenamiento recomendadas entre 2° y 8 °C. El vial multidosis se debe utilizar preferentemente en las 24 horas siguientes a la primera extracción. Hay datos disponibles que sugieren que los viales multidosis se pueden utilizar hasta un máximo de 72 horas tras la primera extracción, aunque unos periodos de almacenamiento tan prolongados no deberían ser la mejor opción.

Toda vacuna o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Seqirus S.r.l.

Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/577/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de octubre de 2009

Fecha de la última renovación: 27 de junio de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.