Envarsus 1mg comprimidos de liberacion prolongada - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 0,75 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 104 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

0,75 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «0,75» en una cara y «TCS» en la otra.

1 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «0,1» en una cara y «TCS» en la otra.

4 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «4» en una cara y «TCS» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos renales o hepáticos.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

4.2. Posología y forma de administración

Envarsus es una formulación oral de tacrolimus para su administración una vez al día. El tratamiento con Envarsus requiere un control cuidadoso por parte de personal adecuadamente cualificado y equipado. Un médico con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y en el tratamiento de pacientes trasplantados es el único que puede prescribir este medicamento y modificar el tratamiento inmunosupresor.

Un cambio involuntario, no intencionado o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada no resulta seguro. Esto puede dar lugar al rechazo del injerto o a un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluida la inmunodepresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrolimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a una formulación alternativa, deberá realizarse una monitorización del tratamiento así como los ajustes de la dosis que sean necesarios para garantizar el mantenimiento de la exposición sistémica al tacrolimus.

Posología

Las dosis iniciales recomendadas indicadas a continuación se ofrecen únicamente a título orientativo. Envarsus se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el periodo postoperatorio inicial. La dosis puede variar en función del régimen inmunosupresor elegido.

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver el apartado «Monitorización terapéutica del fármaco» más adelante). En caso de que se manifiesten signos clínicos de rechazo, debe considerarse la posibilidad de modificar el régimen inmunosupresor.

Dado que el tacrolimus es una sustancia con una tasa de aclaramiento baja, los ajustes del régimen posológico de Envarsus pueden tardar varios días en alcanzar un estado de equilibrio.

Para evitar el rechazo del injerto, debe mantenerse el tratamiento inmunosupresor; por consiguiente, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral.

Las dosis de Envarsus se suelen reducir durante el periodo posterior al trasplante. Los cambios en el estado del paciente tras el trasplante pueden alterar el perfil farmacocinético del tacrolimus y hacer necesarios nuevos ajustes de la dosis.

Si un paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como sea posible el mismo día. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble al día siguiente.

Profilaxis del rechazo en el trasplante renal

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,17 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

Profilaxis del rechazo en el trasplante hepático

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,11–0,13 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

Conversión de pacientes receptores de un alotransplante tratados con Prograf o Advagraf a Envarsus:

Los pacientes que sean receptores de un alotrasplante, mantenidos con dos dosis diarias de Prograf (liberación inmediata) o Advagraf (una vez al día) y que requieran la conversión a una dosis diaria de Envarsus deben pasar a una dosis total diaria con una relación 1:0,7 (mg:mg) y, por consiguiente, la dosis de mantenimiento de Envarsus debe ser un 30 % menor que la dosis de Prograf o Advagraf. Envarsus se debe administrar por las mañanas. :

En pacientes estables que pasaron de recibir (dos veces al día) productos a base de tacrolimus de liberación inmediata a recibir (una vez al día) Envarsus con un ratio 1:0,7 (mg:mg) de la dosis diaria total, la exposición sistémica media al tacrolimus (AUC0–24) fue similar a la del tacrolimus de liberación inmediata. La relación entre las concentraciones mínimas (C24) de tacrolimus y la exposición sistémica (AUC0‑24) de Envarsus es similar a la del tacrolimus de liberación inmediata.

No se han llevado a cabo estudios relativos a la conversión a Envarsus de pacientes tratados con Advagraf; sin embargo, los datos obtenidos a partir de voluntarios sanos sugieren que es aplicable la misma tasa de conversión que en el caso del cambio de Prograf a Envarsus.

Al pasar de productos a base de tacrolimus de liberación inmediata (p. ej., cápsulas de Prograf) o de cápsulas de Advagraf de liberación prolongada a Envarsus, se deben medir las concentraciones mínimas antes de la conversión así como durante las dos semanas posteriores al cambio. Se debe ajustar la dosis para garantizar que se mantenga una exposición sistémica similar tras el cambio. Asimismo, se debe tener en cuenta que los pacientes de raza negra pueden requerir una dosis más alta para lograr las concentraciones mínimas objetivo.

Conversión de ciclosporina a tacrolimus

Se debe tener cuidado al pasar a pacientes de un tratamiento a base de ciclosporina a un tratamiento a base de tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda administrar ciclosporina combinada con tacrolimus. El tratamiento con Envarsus debe iniciarse después de haber evaluado las concentraciones sanguíneas de ciclosporina así como la situación clínico del paciente. Debe demorarse la administración de la dosis en caso de concentración elevada de ciclosporina en la sangre. En la práctica, el tratamiento a base de tacrolimus se ha iniciado entre 12 y 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina se debe continuar después de la conversión, dado que el aclaramiento de la ciclosporina puede haberse visto afectada.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para tratar los episodios de rechazo se han empleado dosis más altas de tacrolimus, tratamiento complementario con corticoesteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales. En caso de que se manifiesten signos de toxicidad, como reacciones adversas graves (ver sección 4.8), puede ser necesario reducir la dosis de Envarsus.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras un trasplante renal o hepático

Para la conversión de otros inmunosupresores a una dosis diaria de Envarsus, el tratamiento debe iniciarse con la dosis oral inicial recomendada como profilaxis para el rechazo de un trasplante renal y hepático respectivamente.

Monitorización terapéutica del fármaco

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, además de en la monitorización de la concentración mínima de tacrolimus en sangre total.

Están disponibles diversos inmunoensayos para determinar las concentraciones de tacrolimus en sangre total como ayuda para optimizar la administración de la dosis. Las comparaciones de las concentraciones entre la literatura científica y los valores individuales de la práctica clínica deberán evaluarse con cuidado y teniendo en cuenta los métodos de ensayo empleados. En la práctica clínica actual, las concentraciones en sangre total se monitorizan por medio de métodos de inmunoensayo. La relación entre las concentraciones mínimas de tacrolimus y la exposición sistémica (AUC0‑24) mantiene una buena correlación y es similar entre la formulación de liberación inmediata y Envarsus.

Se deben monitorizar las concentraciones mínimas de tacrolimus durante el periodo posterior al trasplante. Se deben determinar las concentraciones mínimas de tacrolimus aproximadamente 24 horas después de administrar la dosis de Envarsus, justo antes de la próxima dosis. Asimismo, deben monitorizarse estrechamente las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre tras la conversión de productos a base de tacrolimus, en caso de realizar ajustes de dosis, si se cambia el régimen inmunosupresor o si se administran de forma concomitante sustancias que puedan alterar las concentraciones de tacrolimus en la sangre total (ver sección 4.5). La frecuencia de la monitorización de las concentraciones sanguíneas se basará en las necesidades clínicas. Dado que tacrolimus es una sustancia con un bajo nivel de aclaramiento, los siguientes ajustes en el régimen posológico de Envarsus pueden tardar varios días hasta que se alcance el estado de equilibrio objetivo.

Los datos de los estudios clínicos sugieren que la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con éxito si las concentraciones mínimas de tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente a la hora de interpretar las concentraciones en sangre total. En la práctica clínica, las concentraciones mínimas en sangre total se han situado por lo general en un intervalo de 5 a 20 ng/ml en pacientes sometidos a trasplante renal durante el primer periodo posterior al trasplante y de 5 a 15 ng/ml durante el tratamiento de mantenimiento posterior.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener las concentraciones mínimas de tacrolimus dentro del intervalo recomendado.

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis dado que la función renal no afecta al perfil farmacocinético de tacrolimus (ver sección 5.2), Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda realizar un seguimiento estrecho del funcionamiento del riñón (incluidas mediciones en serie de la creatinina sérica, el cálculo del aclaramiento de creatinina y la monitorización de la producción de orina).

Raza

En comparación con los pacientes de raza blanca, los pacientes de raza negra pueden necesitar unas dosis más elevadas de tacrolimus para alcanzar unas concentraciones mínimas similares. En estudios clínicos, se convirtió a los pacientes de dos dosis diarias de Prograf a Envarsus con una dosis 1:0,85(mg: mg).

Sexo

No existe evidencia de que los hombres y las mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar unas concentraciones mínimas similares.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Actualmente no se dispone de datos que indiquen que sea necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Envarsus en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Envarsus es una formulación oral de tacrolimus para su administración una vez al día. Se recomienda administrar la dosis oral de Envarsus una vez al día.

Se debe avisar a los pacientes que no ingieran el desecante. Los comprimidos se deben tragar enteros con líquido (preferiblemente agua) inmediatamente después de retirarlos del blíster. Por lo general, Envarsus debe tomarse con el estómago vacío para lograr la máxima absorción (ver sección 5.2).

Envarsus no puede intercambiarse con otros medicamentos que contengan tacrolimus (de liberación inmediata o prolongada) con una dosis equivalente.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a otros macrólidos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado errores de medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada. Esto ha dado lugar a reacciones adversas graves, incluido el rechazo del injerto, u otras reacciones que pudieran ser consecuencia de una baja exposición o una sobreexposición al tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrolimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Todavía no se dispone de datos de estudios clínicos relativos a la formulación de liberación prolongada de Envarsus para el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros inmunosupresores en pacientes adultos.

Todavía no se dispone de datos sobre Envarsus para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos de corazón, pulmón, páncreas o intestino.

Durante el periodo inicial posterior al trasplante, deberán monitorizarse los siguientes parámetros de forma rutinaria: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, niveles en sangre de glucosa en ayunas, electrolitos (especialmente potasio), pruebas funcionales hepáticas y renales, parámetros hematológicos, valores de coagulación y proteínas plasmáticas. En caso de que se observen cambios clínicamente relevantes, deberá considerarse la posibilidad de realizar ajustes en el régimen inmunosupresor.

Cuando se combine tacrolimus con sustancias con potencial de interacción (ver sección 4.5), particularmente inhibidores potentes del CYP3A4 (como telaprevir, boceprevir, ritonavir, quetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina), deberán monitorizarse las concentraciones sanguíneas de tacrolimus para ajustar su dosis con el fin de mantener una exposición similar de tacrolimus.

Cuando se toma Envarsus se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (hierba de San Juan) debido al riesgo de interacciones que pueden dar lugar a una disminución tanto de la concentración sanguínea como del efecto terapéutico del tacrolimus (ver sección 4.5).

Se debe evitar la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y se debe tener cuidado al administrar tacrolimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la ingesta de grandes cantidades de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).

Determinadas combinaciones de tacrolimus con sustancias que se sabe que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos pueden aumentar el riesgo de que se produzcan estos efectos (ver sección 4.5).

Los inmunosupreso­res pueden afectar la respuesta a la vacunación, y por ello la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Dado que la perforación gastrointestinal constituye un acontecimiento médico importante que puede dar lugar a trastornos graves o potencialmente mortales, se debe evaluar el tratamiento adecuado inmediatamente después de detectar cualquier posible signo o síntoma.

Dado que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar de manera significativa durante los episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de los niveles de tacrolimus durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos

Se han observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados como cardiomiopatías, en pacientes tratados con tacrolimus. La mayoría de los casos han sido reversibles y se han producido con concentraciones mínimas de tacrolimus mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de que se produzcan estas afecciones clínicas incluyen: cardiopatía preexistente, administración de corticoesteroides, hipertensión, disfunción hepática o renal, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. En consecuencia, se debe monitorizar a los pacientes de alto riesgo que reciban una inmunosupresión importante por medio de procedimientos como la ecocardiografía o un ECG antes y después del trasplante (p. ej., inicialmente, a los 3 meses y después a los 9–12 meses). En caso de que se produzcan alteraciones, se debe evaluar la posibilidad de reducir la dosis de Envarsus o de cambiar el tratamiento por otro agente inmunosupresor. El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT, pero en este momento no hay evidencia suficiente de que cause taquicardia ventricular en Torsade de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de intervalo QT largo.

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias

Se ha notificado que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas al virus EB (ver sección 4.8). Una combinación de inmunosupresores, como los anticuerpos antilinfocíticos (p. ej., basiliximab, daclizumab), administrados de forma concomitante aumenta el riesgo de sufrir alteraciones linfoproliferativos asociados al virus EB. En pacientes negativos para el antígeno de la cápside viral (VCA) del virus EB se ha observado un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoprolifera­tivos. Por consiguiente, en este grupo de pacientes debe realizarse un estudio serológico del VCA del virus EB antes de iniciar el tratamiento con Envarsus. Durante el tratamiento se recomienda realizar una monitorización estrecha de la PCR del virus EB. Un resultado positivo de la PCR del virus EB puede persistir durante meses y esto no es en sí mismo indicativo de enfermedad linfoproliferativa ni de linfoma.

Tal y como sucede con otros compuestos inmunosupresores potentes, se desconoce cuál es el riesgo de cáncer secundario (ver sección 4.8).

Al igual que sucede con otros inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones cutáneas malignas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación UV utilizando ropa protectora y una crema de protección solar con un factor de protección elevado.

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Envarsus, corren un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias). Entre estas afecciones se encuentran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones a menudo se asocian a una elevada carga inmunosupresora total y pueden dar lugar a afecciones graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta durante el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.

Se han notificado casos de pacientes tratados con tacrolimus que han desarrollado un síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). En caso de que un paciente tratado con tacrolimus manifieste síntomas indicativos de PRES, como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones y alteraciones de la visión, deberá someterse a un procedimiento radiológico, como por ejemplo una RM. Si se diagnostica un PRES, se recomienda realizar un control adecuado de la presión arterial y las convulsiones, así como la suspensión inmediata de la administración sistémica de tacrolimus. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente una vez tomadas las medidas adecuadas.

Aplasia pura de glóbulos rojos

Se han observado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con tacrolimus. Todos los pacientes manifestaron factores de riesgo de PRCA como infección por el parvovirus B19, enfermedad subyacente o administración concomitante de un medicamento asociado con la PRCA.

Poblaciones especiales

Se cuenta con una experiencia limitada con pacientes que no sean de raza blanca así como en pacientes que presenten un riesgo inmunológico elevado (p. ej., retrasplante, anticuerpos reactivos a panel linfocitario [PRA]).

Es posible que sea necesario reducir la dosis en el caso de los pacientes con alteración hepática grave (ver sección 4.2).

Excipientes

Envarsus contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica

No se recomienda administrar Envarsus a niños menores de 18 años de edad debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de edad.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tacrolimus disponible sistémicamente es metabolizado por el CYP3A4 hepático. También existen datos relativos al metabolismo gastrointestinal por el CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de sustancias que se sabe que inhiben o inducen el CYP3A4 puede afectar al metabolismo del tacrolimus y, por lo tanto, aumentar o reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus, así como la función renal y otros efectos secundarios, siempre que se utilicen de forma concomitante sustancias con potencial de modificar el metabolismo del CYP3A4 o de influir de cualquier otro modo sobre los niveles sanguíneos de tacrolimus, e interrumpir o ajustar la dosis de tacrolimus según proceda para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los inhibidores del CYP3A4 tienen el potencial de dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más altas de tacrolimus

Se ha observado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como quetoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol; el antibiótico macrólido eritromicina; inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., telaprevir, boceprevir). El uso concomitante de estas sustancias puede requerir la administración de dosis más bajas de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.

Los estudios farmacocinéticos indican que el aumento de las concentraciones sanguíneas se debe principalmente a un aumento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona

En estudios in vitro se ha observado que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno y (triacetil)ole­andomicina.

Se ha observado que el zumo de pomelo aumenta la concentración sanguínea de tacrolimus, por lo que debe evitarse su ingesta.

El lansoprazol y la ciclosporina pueden inhibir el metabolismo mediado por el CYP3A4 de tacrolimus y, por consiguiente, aumentar las concentraciones de tacrolimus en la sangre total.

Otras interacciones potenciales que pueden dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más altas de tacrolimus

Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse las posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (p. ej., AINE, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).

Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposición sistémica a tacrolimus incluyen los agentes procinéticos (como metoclopramida y cisaprida), la cimetidina y el hidróxido de magnesio y aluminio.

Inductores potenciales del CYP3A4 que pueden dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más bajas de tacrolimus

Se ha observado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Se han observado interacciones con rifampicina, fenitoína y el hipérico (hierba de San Juan) que pueden requerir un aumento de las dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticoesteroides reducen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Dosis altas de prednisolona o de metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo tienen el potencial de aumentar o reducir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizol e isoniazida tienen el potencial de reducir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrolimus es un inhibidor conocido del CYP3A4; por consiguiente, el uso concomitante de tacrolimus con medicamentos que se sepa que son metabolizados por el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando el tacrolimus se administra de forma concomitante. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/por adición. Por estos motivos, no se recomienda administrar ciclosporina junto con tacrolimus y se debe tener cuidado al administrar tacrolimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado que el tacrolimus aumenta la concentración sanguínea de la fenitoína.

Dado que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de anticonceptivos a base de esteroides, lo que daría lugar a una mayor exposición hormonal, se debe tener un especial cuidado a la hora de seleccionar un método anticonceptivo.

Los conocimientos sobre las interacciones entre tacrolimus y las estatinas son limitados. Los datos clínicos sugieren que el perfil farmacocinético de las estatinas por lo general no se ve alterado por la administración concomitante de tacrolimus.

Los datos de estudios animales indican que tacrolimus puede asociarse a una reducción del aclaramiento y al aumento de la semivida del pentobarbital y la antipirina.

Otras interacciones causantes de efectos clínicamente perjudiciales

El uso concomitante de tacrolimus con medicamentos que se sabe que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede aumentar dichos efectos (p. ej., aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir o aciclovir).

Se ha observado una mayor nefrotoxicidad tras la administración de anfotericina B e ibuprofeno en combinación con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hipercalemia o potenciar una hipercalemia existente, se debe evitar la ingesta de cantidades elevadas de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4).

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Datos de los estudios con humanos demuestran que tacrolimus atraviesa la placenta. Los limitados datos disponibles sobre receptores de trasplantes de órganos no muestran pruebas de un aumento del riesgo de sufrir acontecimientos adversos durante ni con posterioridad a un embarazo mientras se sigue un tratamiento con tacrolimus frente a lo que sucede con otros inmunosupresores. No obstante, se han observado casos de aborto espontáneo. No se dispone de datos epidemiológicos relevantes hasta la fecha. Puede considerarse la opción de administrar un tratamiento con tacrolimus a mujeres embarazadas cuando no exista una alternativa más segura y siempre y cuando el beneficio previsto justifique el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición durante el embarazo, se deberá monitorizar al bebé en busca de posibles efectos adversos (en particular, los de tipo renal) del tacrolimus. Existe un riesgo de parto prematuro (< semana 37) (incidencia de 66 de 123 nacimientos, esto es, un 53,7 %; no obstante, los datos muestran que la mayoría de los neonatos presentaron al nacer un peso normal para su edad gestacional) así como de hipercalemia del bebé (incidencia de 8 de 111 neonatos, esto es, un 7,2 %), la cual por lo general se normaliza de manera espontánea. En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal en dosis asociadas a toxicidad materna (ver sección 5.3).

Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Dado que no se puede excluir la posibilidad de que se produzcan efectos perjudiciales para el bebé, las mujeres no deben dar el pecho mientras estén recibiendo un tratamiento con Envarsus.

Fertilidad

Se ha observado en ratas un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, concretamente una reducción del número de espermatozoides y de su movilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Envarsus puede tener una leve influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tacrolimus puede causar alteraciones visuales y neurológicas. Este efecto puede potenciarse si Envarsus es administrado junto con alcohol.

No se han realizado estudios acerca de los efectos del tacrolimus (Envarsus) sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas asociado a los agentes inmunosupresores resulta a menudo difícil de establecer debido a la enfermedad subyacente y al uso concomitante de diversos medicamentos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con tacrolimus (observadas en > 10 % de los pacientes) son: temblor, insuficiencia renal, trastornos hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión e insomnio.

Lista de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). En cada nivel de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de mayor a menor gravedad.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Tal y como sucede con otros inmunosupresores potentes, los pacientes tratados con tacrolimus corren habitualmente un mayor riesgo de sufrir infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas, protozoarias). El curso de infecciones preexistentes puede verse agravado. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han observado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el tacrolimus

Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (incluidos quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores corren un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se han observado neoplasias benignas y malignas, incluidos trastornos linfoproliferativos asociados al virus EB y neoplasias cutáneas malignas, asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos del sistema inmunitario

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver sección 4.4).

Se han observado errores en la medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada. Se han notificado varios casos asociados de rechazo del trasplante.

En estudios clínicos con pacientes receptores de un trasplante renal tratados con Envarsus, las reacciones adversas más frecuentes (al menos en el 2 % de los pacientes) fueron temblor, diabetes mellitus, aumento de la creatinina sanguínea, infección de las vías urinarias, hipertensión, infección por el virus BK, insuficiencia renal, diarrea, toxicidad a diversos agentes y nefropatía tóxica, todas ellas se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con tratamiento inmunosupresor. En general, parece que no existe una diferencia significativa en el patrón de reacciones adversas, que se sospecha mantienen una relación causal con el fármaco del estudio, entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y el tacrolimus en cápsulas de liberación inmediata (Prograf).

Entre las reacciones adversas más frecuentes (observadas en al menos el 2 % de los pacientes) en estudios clínicos de pacientes receptores de un trasplante hepático y tratados con Envarsus se incluyen: temblor, cefalea, fatiga, hiperpotasemia, hipertensión, insuficiencia renal, aumento de la creatinina en suero, mareo, hepatitis C, espasmos musculares, tiña, leucopenia, sinusitis e infección de las vías urinarias, todas las cuales se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con el tratamiento inmunosupresor. Al igual que en los receptores de un trasplante renal, parece no haber diferencias significativas en el patrón de sospecha de reacción farmacológica adversa entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y las cápsulas de tacrolimus de liberación inmediata (Prograf).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

La experiencia en relación con la sobredosis es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus. Entre los síntomas observados están: temblor, cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico, creatinina y alanina aminotransferasa.

No existe un antídoto específico para el tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, se deben poner en marcha las medidas generales de soporte y tratamiento sintomático.

Teniendo en cuenta su elevado peso molecular, su escasa solubilidad en agua y la amplia fijación a los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, se prevé que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con concentraciones plasmáticas muy altas, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En caso de intoxicación oral, el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado) puede resultar útil si se administran poco después de la ingesta.

No obstante, se debe tener en cuenta que no se dispone de experiencia directa en relación con la sobredosis de Envarsus.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción

A nivel molecular, los efectos del tacrolimus parecen estar mediados por la fijación a una proteína citosólica (FKBP12) responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12‑tacrolimus se fija e inhibe de manera específica y competitiva la calcineurina, lo que da lugar a una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales de los linfocitos T, lo que a su vez impide la transcripción de un conjunto específico de genes de citocina.

Efecto farmacodinámico

El tacrolimus es un inmunosupresor muy potente que ha demostrado su actividad en experimentos in vitro e in vivo.

En particular, el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son principalmente responsables del rechazo del injerto. El tacrolimus suprime la actividad de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependientes de linfocitos T cooperadores, así como la formación de linfoquinas (como las interleucinas 2, 3 y el interferón γ) y la expresión del receptor de la interleucina 2.

Eficacia clínica y seguridad

Resultados de estudios clínicos realizados con una dosis diaria de tacrolimus, Envarsus

Trasplante renal

Se comparó la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, tanto en combinación con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides como con un antagonista del receptor IL-2 según la práctica médica habitual, en un estudio aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento en el que participaron 543 receptores de trasplante renal de novo.

La proporción de pacientes con uno o más episodios de sospecha clínica y rechazo tratado durante el estudio de 360 días fue del 13,8 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 15,6 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia (BPAR) con lectura central durante el estudio de 360 días fue del 13,1 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 13,5 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de fracaso en cuanto a la eficacia, determinada mediante el criterio de valoración compuesto por muerte, pérdida del injerto, BPAR con lectura central y pérdida para el seguimiento, fue del 18,3 % en el grupo Envarsus y del 19,6 % en el grupo Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus-Prograf) fue del –1,35 % (intervalo de confianza del 95 % [-7,94 %, 5,27 %]). Se notificaron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,8 % de los pacientes tratados con Envarsus y en el 2,5 % de los pacientes tratados con Prograf.

Se comparó en 324 receptores de trasplante renal estables la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, en combinación con micofenolato mofetil (MMF) o micofenolato sódico (MPS) y corticoesteroides. La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado localmente por biopsia (BPAR) durante el período del estudio de 360 días fue del 1,2 % en el grupo Envarsus (n = 162) tras el cambio de Prograf con una relación de dosis de 1:0,7(mg:mg) y del 1,2 % en el grupo que siguió recibiendo Prograf (n = 162). La tasa de fracasos medida a partir de la variable compuesta de muerte, pérdida del injerto, BPAR leída localmente y pérdida para el seguimiento fue del 2,5 % en los grupos Envarsus y Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus – Prograf) fue del 0 % (IC del 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). La tasa de fracaso del tratamiento a partir de la misma variable compuesta y de una BPAR leída de forma centralizada fue del 1,9 % en el grupo de tratamiento con Envarsus y del 3,7 % en el grupo de tratamiento con Prograf (intervalo de confianza del 95 % [‑6,51 %, 2,31 %]). Se produjeron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,2 % de los pacientes del grupo Envarsus y en el 0,6 % de los pacientes del grupo Prograf.

Trasplante hepático

Se comparó la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de las cápsulas de liberación inmediata de tacrolimus (Prograf) y Envarsus, ambos en combinación con corticoesteroides, en 117 receptores de trasplante hepático, de los cuales 88 recibieron tratamiento con Envarsus. En el estudio de trasplante hepático de novo, 29 sujetos fueron tratados con Envarsus. La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia durante el periodo del estudio de 360 días no fue clínicamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrolimus de liberación inmediata. La incidencia global de acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento para la población combinada de pacientes de novo y con trasplante hepático estable no fue significativamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrolimus de liberación inmediata.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibildiad oral de Envarsus disminuyó al administrar el producto después de una comida. El grado de absorción disminuyó en un 55 % y la concentración plasmática máxima se redujo en un 22 % al realizar la administración inmediatamente después de una comida rica en grasas. Por consiguiente, por lo general, Envarsus se debe tomar con el estómago vacío para lograr la máxima absorción.

En hombres se ha observado que tacrolimus puede absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Envarsus es una formulación de tacrolimus de liberación prolongada que presenta un perfil de absorción oral ampliado con un promedio de tiempo hasta la concentración sanguínea máxima (Cmáx) de aproximadamente 6 horas (tmáx) en estado estacionario.

La absorción es variable y la biodisponibilidad oral media del tacrolimus se sitúa en el intervalo del 20–25 % (intervalo individual en pacientes adultos: 6–43 %). La biodisponibilidad oral es aproximadamente un 40 % mayor para Envarsus en comparación con la misma dosis de la formulación de tacrolimus de liberación inmediata (Prograf) en pacientes receptores de trasplante renal.

Envarsus presentó una mayor Cmed (~ 50 %), una menor fluctuación entre los valores máximo y mínimo (Cmáx/Cmín) y un Tmáx más prolongado en comparación con tacrolimus, tanto en su formulación de liberación inmediata (Prograf) como en su formulación de una administración diaria (Advagraf). Los valores medios de la Cmáx, el grado porcentual de fluctuación y el grado porcentual de cambio fueron significativamente menores con la administración de los comprimidos de Envarsus.

Existe una sólida correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre total en estado estacionario de Envarsus. Por consiguiente, la monitorización de las concentraciones mínimas en la sangre permite obtener una buena estimación de la exposición sistémica.

Los resultados de una prueba in vitro indican que no existe riesgo de caída de la dosis in vivo en relación con la ingesta de alcohol.

Distribución

En el hombre, la eliminación del tacrolimus tras una infusión intravenosa puede describirse como bifásica.

Tacrolimus se fija con firmeza a los eritrocitos en la circulación sistémica, lo que da como resultado un cociente aproximado de distribución 20:1 de las concentraciones en sangre total/plasma. En el plasma, tacrolimus se fija en gran medida (> 98,8 %) a las proteínas plasmáticas, especialmente la albúmina sérica y la glicoproteína ácida α-1.

Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en situación de equilibrio, basado en las concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1300 l (individuos sanos). Los datos correspondientes basados en la sangre total se situaron en un promedio de 47,6 l.

Biotransformación

Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por la acción del citocromo P450–3A4. Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado diversos metabolitos. Solo uno de estos ha demostrado in vitro tener una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos tienen una actividad inmunosupresora baja e incluso nula. Solo uno de los metabolitos inactivos está presente en la circulación sistémica en concentraciones bajas. Por consiguiente, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.

Eliminación

Tacrolimus es una sustancia con un índice de aclaramiento bajo. En individuos sanos, el promedio de aclaramiento corporal total estimado a partir de las concentraciones en sangre total se situó en 2,25 l/h. En pacientes adultos receptores de un trasplante hepático, renal o cardiaco se han observado respectivamente valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h. Factores como valores bajos de hematocrito y proteínas, que dan como resultado un aumento de la fracción no fijada de tacrolimus, o el aumento del metabolismo inducido por corticoesteroides, se consideran responsables de las tasas de aclaramiento más altas que se observan tras un trasplante.

La semivida de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida media en la sangre total es de aproximadamente 30 horas.

Tras la administración intravenosa u oral de tacrolimus radiomarcado con C 14, la mayor parte de la radioactividad se eliminó a través de las heces. Aproximadamente el 2 % de la radioactividad se eliminó a través de la orina. Menos del 1 % del tacrolimus inalterado se detectó en la orina y las heces, lo que indica que tacrolimus se metaboliza prácticamente por completo antes de la eliminación; la bilis constituye la principal vía de eliminación.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los riñones y el páncreas fueron los principales órganos afectados en los estudios de toxicidad llevados a cabo en ratas y babuinos. En ratas, tacrolimus causó efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. Se observaron efectos cardiotóxicos reversibles en conejos tras la administración intravenosa de tacrolimus.

Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, si bien esto solamente se produjo con dosis que causan una toxicidad significativa en animales preñados. En ratas, la función reproductora femenina, incluido el parto, se vio afectada con dosis tóxicas y las crías presentaron un peso reducido al nacer, así como una menor viabilidad y desarrollo.

Se ha observado en ratas un efecto negativo de tacrolimus sobre la fertilidad masculina, manifestada en forma de reducción del número y de la movilidad de los espermatozoides.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Hipromelosa

Monohidrato de lactosa

Macrogol 6000

Poloxámero 188

Estearato magnésico

Ácido tartárico (E334)

Hidroxitolueno butilado (E321)

Dimeticona 350

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

30 meses.

Tras la apertura del envoltorio de aluminio: 45 días.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el envoltorio de aluminio original para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC con 10 comprimidos de liberación prolongada. Los 3 blísters se han envasado juntos en un envoltorio de aluminio con desecante.

Tamaño de los envases: 30, 60 y 90 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18.07.2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.